Entwicklung eines neuen immuntherapeutischen Ansatzes für die Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas durch Kombination von Tumor-spezifischen CAR-T-Zellen mit Tumor-persistierenden immunstimulierenden Bakterien.

• Antragsteller: Dr. Markus Chmielewski
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 435414693

Die Diagnose Pankreaskarzinom bedeutet für die meisten der betroffenen Personen keine Möglichkeit auf Heilung und eine äußerst ungünstige relative Fünfjahresüberlebensrate. Die kurativen Möglichkeiten mit Hilfe der konventionellen Therapieformen sind oft durch das fortgeschrittene Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose begrenzt. Daher ist es von großer gesellschaftlicher Bedeutung neue Behandlungsmöglichkeiten gegen diese maligne Tumorerkrankung zu entwickeln. Eine vielversprechende, zielgerichtete Strategie bei der Behandlung von Tumorerkrankungen stellt die adoptive T-Zell Therapie dar. Hierbei wird T-Zellen durch die Expression eines chimären Antigenrezeptor (CAR) eine neue Spezifität gegen Tumor-assoziierte Antigene (TAA), die auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert werden, verliehen. Die Bindung eines derartigen CARs führt zur T-Zell-vermittelten Lyse der betroffenen Tumorzellen. Während die CAR T-Zell vermittelte Immuntherapie bei der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen große Erfolge feierte, konnten die in sie geweckten Hoffnungen bei der Behandlung solider Tumore bisher nicht erfüllt werden. Diese Forschungsarbeit zielt darauf die CAR T-Zell Therapie auf die Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere des Pankreaskarzinoms, zu erweitern. Dieses Ziel soll durch die Entwicklung einer neuen Kombinationstherapie aus CAR T-Zellen und immununmodulierenden Bakterien erreicht werden. Hierbei werden gentechnisch modifizierte gram-negative E.coli Bakterien des Stammes Nissle1917, die induzierbar immunaktivierende Zytokine auf der Oberfläche exprimieren, in Pankreastumor-tragende, immunkompetente Mäuse oral übertragen. In der Regel werden derartige Bakterien im gesunden Gewebe komplett durch das endogene Immunsystem eliminiert. Jedoch stellt der Pankreastumor einen immunpriviligieren Bereich dar, wo derartige Bakterien langfristig überleben und persistieren können. Beabsichtigt ist die aktive Nutzung dieses Phänomens durch die auf das Tumorgewebe begrenzte induzierbare Expression eines proinflammatorischen Zytokins, um das Tumorstroma dauerhaft zu modulieren und so CAR T Zellen als auch endogene Immunzellen, insbesondere Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs), Natürliche Killerzellen (NK), NK-T-Zellen (NKT) für die Eliminierung des Tumors zu rekrutieren. Die Testung folgender Kandidaten wird beabsichtigt: TNF-ɑ, IFN-γ, IL-18, IL-21 und GM-CSF. Es ist geplant, dass durch die induzierbare Zytokinexpression auf der Oberfläche von Tumor-persistierenden Bakterien eine akute Entzündung im Bereich des Pankreastumors etabliert wird. Im zweiten Teil dieser Kombinationstherapie werden Tumor-spezifischen CAR T-Zellen intravenös injiziert, um die Tumore, begünstigt durch die Bakterien-vermittelte Immunmodulation der Tumormikroumgebung, vollständig zu eliminieren. Wir erwarten von dieser Kombinationstherapie, dass die oft unheilbare Pankreastumorerkrankung eine neue immuntherapeutische Option mit Aussicht auf Heilung erhält.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen