Der Einfluss renaler Kristallablagerung auf die autosomal dominante Nierenzystenerkrankung (ADPKD)

• Antragsteller: Sebastian Strubl
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436243303

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) gehört zu den häufigsten vererbten Erkrankungen weltweit und ist durch einen langjährigen Verlauf charakterisiert, der zu 50% zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr, im chronischen Nierenversagen endet. Die Erkrankung variiert stark inter- als auch intrafamiliär, sodass äußere Einflussfaktoren als Trigger diskutiert werden. Bisherige Ergebnisse legen nahe, dass es neben der Genmutation akute Nierenschädigungen zur Zystenentstehung braucht. Jedoch erscheinen solche seltenen Fälle als Trigger hinsichtlich des konstanten Progress der Erkrankung eher unwahrscheinlich.Aktuelle Resultate aus der Arbeitsgruppe um Prof. Weimbs lassen dagegen vermuten, dass ein deutlich häufigeres, subklinisches Ereignis für die Zystenentstehung verantwortlich sein könnte: Mikroskopisch kleine Nierenkristalle, die zur Belastung der Nierentubuli führen.Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass die Ablagerung von Nierenkristallen zu einer schnellen Aktivierung der mTOR und Src/STAT3 Signalwege führen, welche auch in der ADPKD stark aktiviert vorliegen. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Calciumoxalatkristalle zu einer reversiblen Erweiterung der Nierentubuli führen. Dies wiederum konnte durch mTOR- Inhibierung blockiert werden. Diese Ergebnisse lassen einen bisher unerkannten Mechanismus vermuten, der die Kristall- und Steinausscheidung in der Niere ermöglicht.Eine Calciumoxalatbelastung in Polycystin 1 (PC1)-KO Mäusen als ADPKD Model, führt dagegen zu einer persistierend, überschießenden Erweiterung der Tubuli bis hin zur Zystenentstehung. Es scheint also, dass PC1 zur Normalisierung der Tubuli benötigt wird. Hieraus lässt sich vermuten, dass die Dilatation der Nierentubuli ein physiologischer Schutzmechanismus gegen die Kristallbelastung ist. Weiterhin vermuten wir, dass dieser Mechanismus die Tubulidilatation in der ADPKD triggert und die Zystenentstehung begünstigt. Diese Ergebnisse, sowie weitere Experimente könnten somit zu neuen und schnell umsetzbaren therapeutischen Möglichkeiten führen, da bereits etablierte Therapien der rezidivierenden Nephrolithiasis (z.B. Diäten, gesteigerte Flüssigkeitszufuhr, Citrat-Behandlung) existieren.Mittels Maus- und Rattenmodellen zur Calciumoxalat- Nephrolithiasis wollen wir die Tubulidilatation und assoziierte Signalwege der ADPKD weiter untersuchen und entsprechende Nephrolithiasis- Therapien auf ihre Wirksamkeit testen (Ziel 1). Mittels pharmakologischer Inhibitoren, sowie weiteren Mausmodellen werden wir bestimmen, ob die Calciumoxalatausscheidung eine Tubulidilatation voraussetzt (Ziel 2). Mittels knockout- Mäusen zur Depletion wichtiger Proteine der ADPKD wollen wir untersuchen, ob tubuläre Calciumoxalat-Ablagerungen die Zystogenese triggern (Ziel 3). Mit Hilfe eines mosaik-PC1-KO Mausmodels, sowie eines Rattenmodells für PKD lässt sich zudem der Einfluss einer Calciumoxalatbelastung auf die qualitative und zeitliche Ausprägung der ADPKD erforschen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Thomas Weimbs