Lyn Kinase als Schaltermolekül im Tumormikromilieu maligner B-Zell-Erkrankungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Michael Hallek; Phuong Hien Nguyen, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436315573

Ein zunehmendes Verständnis der Pathogenese von Neoplasien maligner B-Zellen inclusive der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat die Entwicklung von Medikamenten ermöglicht, welche die B-Zellrezeptor (BZR)-assoziierten Kinasen effizient hemmen (Hallek et al., Lancet 2018). In der jüngsten Zeit wurde klar, dass diese Inhibitoren nicht nur relevante Kinasen in Leukämiezellen hemmen, sondern auch Kinasen in den Zellen des Leukämie-Mikromilieus, wodurch der Dialog mit den Leukämiezellen effizient und entscheidend verändert wird. Diese Beobachtungen werden sowohl durch genetische Daten als auch durch klinische Beobachtungen unterstützt (Nguyen, Niesen, Hallek, Leukemia 2019).Wir haben erstmals eine überraschende funktionelle Rolle der Lyn-Kinase (Signalmolekül des BZR‐Signalweges) im Mikromilieu von B-Zelltumoren beschrieben (Nguyen et al., Cancer Cell 2016). Dabei moduliert Lyn-Kinase sowohl Makrophagen als auch Fibroblasten im leukämischen Mikromilieu, allerdings über unterschiedliche, Zelltyp-spezifische Signalwege. Die zentrale Hypothese dieses Antrages ist, dass Tyrosinkinasen wie Lyn ein wesentliches Schaltermolekül im Mikromilieu von B-Zell-Lymphomen sind. Ein vertieftes Verständnis der Funktion von Lyn erscheint notwendig, um optimierte, gezielte Therapien dieser lymphatischen Neoplasien zu entwickeln. Im ersten Ziel werden wir zelltypspezifische, Lyn-assoziierte Signalwege in verschiedenen Zellen des leukämischen Mikromilieus analysieren. Die funktionelle Bedeutung von Lyn für die Aktivierung von Fibroblasten und für die Differenzierung in einen krebsfördernden Phänotyp wird dabei besonders untersucht. Im zweiten Ziel wird die funktionelle Rolle der verschiedenen strukturellen Domänen der Lyn-Kinase (z.B. Kinase-Domäne, SH2, SH3) im Tumormikromilieu untersucht. Im dritten Ziel möchten wir mit Hilfe eines funktionellen CRISPR-Knockout-Ansatzes zusätzliche therapeutische Targetmoleküle identifizieren, die zur Lymphom-unterstützenden Funktion von TME-Zellen beitragen. Das übergeordnete Ziel des beantragten Projekts ist es, mechanistische Erkenntnisse zur funktionellen Bedeutung der Lyn-Kinase im Mikromilieu von B-Zell-Lymphomen zu gewinnen und aus diesem Wissen neue Targets für die therapeutische Intervention zu generieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen