Entwicklung von selektiven Caspase-2 Inhibitoren zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Steffen Pockes
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436921318

Unser Ziel ist es die synaptische Übertragung bei Tauopathien zu reparieren, indem wir Caspase-2 (Casp2) gezielt hemmen. Erniedrigte Casp2-Spiegel oder das genetisch bedingte Fehlen von Casp2 schützt Neuronen vor Exzitotoxizität, oxidativem Stress sowie Glaukom. Zudem werden synaptische und kognitive Defizite, die durch transgene Expression von mutiertem Huntingtin, Tau und APP verursacht werden (lösen Huntington-Krankheit, frontotemporale Demenz und Alzheimer-Krankheit aus) verhindert. Das zytoskelettale Protein Tau ist das einzige bekannte Substrat von Casp2 im Gehirn. Die Casp2-Spaltung von Tau bei Asp-314 erzeugt das Spaltprodukt Δtau314 und führt zu synaptischer Dysfunktion und gestörter Kognition, indem es Tau ermöglicht sich in den dendritischen Dornfortsätzen anzureichern und AMPA-Rezeptoren in der postsynaptischen Membran zu reduzieren. Dadurch wird die neuronale Kommunikation an den Synapsen entscheidend gestört. Es konnte zudem festgestellt werden, dass Δtau314 in Gehirnen von Alzheimer-Erkrankten um das Dreifache erhöht ist. Basierend auf diesen und anderen Erkenntnissen ist unsere übergreifende Hypothese, dass durch die Verhinderung der Spaltung von Tau durch Casp2 die kognitiven Funktionen bei Tauopathien erhalten bleiben. Bisher hat die überwiegende Mehrheit der in vivo Studien gezeigt, dass Casp2-Expressionslevel die Neurodegeneration regulieren. Es konnte allerdings noch nicht nachgewiesen werden, dass die proteolytische Aktivität von Casp2 direkt beteiligt ist. Das Expressionslevel und die Aktivität der Proteasen sind üblicherweise miteinander verbunden. Jedoch ist Casp2 insofern ungewöhnlich, da es sowohl katalytische als auch nicht-katalytische Funktionen hat. Wir sind davon überzeugt, dass die proteolytische Aktivität von Casp2 für neurodegenerative Anomalien verantwortlich ist, wodurch dringend hochwertige und selektive Casp2 Inhibitoren für den Einsatz als pharmakologische in vivo Werkzeuge („Casp2 probes“) benötigt werden. Diese Werkzeuge werden speziell zur Validierung von Targets in präklinischen Studien verwendet, um in diesem Fall zu beweisen, dass die Hemmung der Casp2-Aktivität neurodegenerative Anomalien verhindern kann. Da jedoch keine „Casp2 probes“ verfügbar sind, ist die Charakterisierung dieses Enzyms in Tauopathien unvollständig und dessen Rolle desweiteren noch nicht ausreichend verstanden. Aus diesem Grund versuchen wir basierend auf den strukturellen Erkenntnissen des Spaltprodukts Δtau314 neue selektive Casp2 Inhibitoren zu entwickeln. Aufbauend auf diesen Ergebnissen sollen die Moleküle über Peptidomimetika zu „small molecule drugs“ weiterentwickelt werden, um den Ansprüchen eines gut bioverfügbaren und ZNS-gängigen Wirkstoffs zu genügen. Um dieses Ziel zu erreichen sind neben der chemischen Herstellung der Verbindungen zahlreiche pharmakologische (in vitro & in vivo) und pharmakokinetische Untersuchungen notwendig.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professorin Karen Hsiao Ashe, Ph.D.; Professor Michael A. Walters, Ph.D.