Development of Selective Caspase-2 Inhibitors for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
Final Report Abstract
Im Zuge meines Forschungsstipendiums an der University of Minnesota habe ich federführend an fünf Teilprojekten zur „Entwicklung von selektiven Caspase-2 Inhibitoren zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen“ geforscht. In Teilprojekt a), der „Optimierung von Caspase-2-Inhibitoren ausgerichtet auf spezifische, von Caspase-2 gespaltene Proteinstellen“, wurden 53 neue, peptidische Caspase-2 (Casp2) Inhibitoren entwickelt und pharmakologisch sowie kristallographisch charakterisiert. Die Erkenntnisse aus dieser Studie bilden eine wichtige Basis zur Weiterentwicklung dieser Stoffklasse an Caspase-2-Inhibitoren Ein Tetrahydroisochinolin-basierter Caspase-2 Inhibitor steht im Fokus von Teilprojekt b). Dieser, aus peptidischen Vorläufersubstanzen weiterentwickelte, peptidomimetische Hemmstoff blockiert die Tau-Spaltung und stellt die exzitatorische Neurotransmission in Neuronen in einem Modell der frontotemporalen Demenz wieder her. Der Wirkstoff stellt somit den ersten beschriebenen neuroaktiven, hochaffinen und selektiven Casp2 Inhibitor mit reversiblem Hemmmechanismus dar. Neben der Weiterentwicklung von peptidomimetischen Casp2-Hemmstoffen wurde in Teilprojekt c) eine fragmentbasierte High-Throughput Screening Kampagne für die Entwicklung von small molecule Caspase-2 Inhibitoren durchgeführt. Von diesem Ansatz versprechen wir uns die Entwicklung eines ebenfalls selektiven und hochpotenten Casp2-Hemmstoffs mit verbesserten Eigenschaften hinsichtlich Bioverfügbarkeit und Hirngängigkeit. Die Studie mit 1920 kommerziell erworbenen Molekül-Fragmenten ergab 10-15 Hit- Verbindungen, die bereits ein tolles Selektivitätsprofil zeigen und somit eine exzellente Basis für die zukünftige Wirkstoffentwicklung liefert. Die Teilprojekte d) („Bestimmung der Casp2 mRNA-Level in C320S-mutierten C57 Mäusen“) und e) („Verhaltensstudien von Mäusen mit Hilfe des Morris-Water-Maze“) beschreiben, abgesehen von den Forschungserfolgen, die mit diesem Forschungsstipendium beabsichtigte Erweiterung meines Methodenspektrums in den translationalen Neurowissenschaften. Um die mittlerweile noch intensivere Kooperation mit den Forschungsgruppen von Prof. Ashe und Prof. Walters als Projektleiter effektiv und zielgerichtet vorantreiben zu können, war der Einblick und das Erlernen der neurobiologischen Methoden als Medizinalchemiker von unschätzbarem Wert.
