Assoziation von Chromatin und Laminen und epigenetische Effekte durch mutierte Laminformen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In den letzten Jahren wurde zunehmend offensichtlich, dass die Anordnung des Chromatins innerhalb des Zellkernes einen entscheidenden Einfluss auf die Genexpression hat. Waehrend meines Forschungsaufenthaltes in Dr. Goldmans Labor an der Northwestern University in Chicago sollte die Regulation dieser Anordnung durch die nukleaeren Lamine naeher untersucht werden. Im Zuge meines Projektes konnte gezeigt werden, dass A- und B-Typ Lamine separate, aber interagierende Netzwerke innerhalb der Lamina bilden. Auch im Kernplasma liegen A- und B-Typ Lamine als separate Strukturen vor. Ein Knockdown von Lamin B1 (LB1) fuehrt zu einer dramatischen Auflockerung des Lamin A Netzwerkes und der Formation von Lamin A (LA)-reichen, LB2-negativen Kernlobulationen ("blebs'). Durch CGH Analysen von mikrodissiziierten "blebs" konnte deren Chromosomengehalt genau bestimmt werden. Durch diese Experiment, sowie durch Immunfaerbungen konnte gezeigt werden, dass die LA-positiven, LB2-negativen Bereiche mit genreichen, euchromatischen chromosomalen Regionen interagieren, waehrend genarme Regionen mit B-Typ Laminen assoziieren. Die genreichen Bereiche innerhalb eines "blebs" koennen jedoch wegen eines Promoter Proximal Stallings der RNA Polymerase II nicht transkribiert werden. Unsere Ergebnisse sprechen dafuer, dass ein „Fine-tuning“ im Zusammenspiel der unterschiedlichen Laminformen fuer die Aufrechterhaltung der Kernarchitektur und daraus resultierend fuer die Regulierung der Genexpression essentiell ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Nuclear lamins: major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin. Genes Dev. Apr 1;22(7):832-53 (2008)
Thomas Dechat, Katrin Pfleghaar, Kaushik Sengupta, Takeshi Shimi, Dale Shumaker, Liliana Solimando and Robert D. Goldman
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The A- and B-type Nuclear Lamin Networks: Microdomains Involved in Chromatin Organization and Transcription Genes Dev. Dec 15;22(24):3409-3421. (2008)
Takeshi Shimi, Katrin Pfleghaar, Shin-ichiro Kojima, Changi Pack, Irina Solovei, Stephen A. Adam, Dale K. Shumaker, Anne E. Goldman, Masataka Kinjo, Thomas Cremer and Robert D, Goldman
