Die strukturelle Basis der funktionellen Selektivität von HER4 Rezeptorkomplexen

• Antragsteller: Raphael Trenker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437011922

Die humanen, epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (Human Epidermal growth factor Receptors – HER) gehören zur Tyrosinkinasefamilie und werden durch EGFR, HER2, HER3 und HER4 repräsentiert. Sie regulieren die zelluläre Homöostase, kontrollieren Zellwachstum, Überleben und Motilität. Die Aktivierung der Rezeptoren erfolgt durch das Binden extrazellulärer Wachstumsfaktoren, an das intrazelluläre chemischen Signale gekoppelt sind. Das am wenigsten charakterisierte Familienmitglied ist HER4, obwohl es eine essentielle Rolle in der Entwicklung und Funktion des Nerven und - Kerzkreislaufsystems spielt. Im Herz kann HER4 zusäztlich einen HER2/HER4 Komplex mit HER2 bilden, der essentiell für die Entwicklung und die Funktion des Herzens ist. Fehlerhafte Regulierung von HER4 und HER4/HER2 Komplexen korreliert daher stark mit Herzkrankheiten und neurologischen Funktionsstörungen wie Alzheimer und Schizophrenie. Während HER2 allein keine Wachstumsfaktoren bindet, wird HER4 durch alle vier Mitglieder der Neuregulinfamilie aktiviert und hat die bemerkenswerte Fähigkeit die vier Liganden voneinander unterscheiden zu können um Liganden-spezifische Nachrichten in die Zelle zu übermitteln. Diese funktionelle Selektivität bestimmt letztendlich, ob die Zelle sich teilt, stirbt oder differenziert. Da bisher keine HER4 Strukturen existieren, die die Ligandenbindedomäne und die Kinasedomäne gleichzeitig zeigen, konnte die molekulare Basis der Signalweiterleitung bisher nicht geklärt werden. Um die funktionelle Selektivität von HER4 zu verstehen und um Medikamente entwickeln zu können, die gezielt erwünschte Signale in die Zelle übermitteln, sind hochauflösende, strukturelle Informationen essentiell. Hierzu soll in diesem Projekt die Struktur des nahezu vollständigen HER4 Rezeptors gebunden an verschiedene Liganden mittels modernster Kryoelektronenmikroskopie gelöst werden. Außerdem werden Zellteilungsexperimente und Mutagenesestudien dazu dienen die gelösten Strukturen zu validieren. Da HER4/HER2 Komplexe durch ihre bedeutende Rolle in der Entwicklung des Herzens besonders interessant sind, ist es ein weiteres Ziel dieses Projektes die HER4/HER2 Komplexe strukturell zu untersuchen. Unsere initialen Experimente zeigen, dass große Mengen an HER2, HER4 und Neuregulin 1 gereinigt werden können und dass diese gezielte Komplexe bilden. Erste strukturelle Studien der Rezeptoren mittels Negativkontrast- und Kryoelektronenmikroskopie demonstrieren besondere Charakteristiken, die in den Strukturen einzelner Domänen der Rezeptoren bisher nicht beobachtet werden konnten. Dies unterstreicht die Durchführbarkeit dieses Forschungsantrags, der interessante, neue Einblicke in die Aktivierung von HER4 und HER4/HER2 Komplexen mit Neuregulinen liefern wird. Die Strukturaufklärung von HER4 Ligandenkomplexen setzt die Basis für designspezifische Therapien von kardiovaskulären und neuronalen Funktionsstörungen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Natalia Jura