Investigating the role of microbial antigens as key allergens in atopic dermatitis

• Applicant: Dr. Lennart Rösner
• Subject Area: Dermatology ; Rheumatology
• Term: from 2020 to 2024
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 437119072

• Final Report Year: 2024

Final Report Abstract

Die atopische Dermatitis (AD) ist eine der häufigsten chronisch entzündlichen Hauterkrankungen weltweit. Leukozyten, in erster Linie T-Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen infiltrieren dabei in die Haut und sezernieren pro-inflammatorische Mediatoren, in erster Linie vom Typ-2 (Th2, IL-4, IL-5, IL-13). Die T-Zell-Antwort richtet sich z.T. gegen Umweltallergene, aber auch Immunantworten gegen mikrobielle und Auto-antigene wurden beschrieben. Die strukturgebenden Zellen der Haut, darunter die Keratinozyten, tragen zur Entzündung bei und stehen in direkter Wechselwirkung mit den Immunzellen. B-Zellen produzieren, induziert durch Th2-Zellen, Antikörper vom Typ IgE, das durch Bindung an u.A. Mastzellen zur Freisetzung weiterer Mediatoren wie z.B. Histamin führt. Die Vielzahl der Faktoren, die AD begünstigen, führt dazu, dass sich die Patient*innen klinisch und auch bezogen auf die zugrunde liegenden Immunantworten verglichen mit anderen Haut- oder allergischen Erkrankungen als heterogene Gruppe darstellen. Bei der Mehrzahl der Patient*innen wird jedoch eine Veränderung der Zusammensetzung der Mikroorganismen der Haut, des Hautmikrobioms, erkennbar: die kommensalen Hautmikroben werden, insbesondere im Bereich der Hautläsionen, durch das Pathogen Staphylococcus aureus verdrängt. S. aureus kann die AD durch Infektion und Überaktivierung des Immunsystems durch Superantigene (SAg) verkomplizieren und verschlimmern; die Wiederherstellung eines gesunden Hautmikrobioms ist wiederum mit einer Besserung der Symptome assoziiert. Dieses Projekt zielte darauf ab, die Immunantwort auf Hautmikroben, dabei vergleichend Kommensale und Pathogene, bei Patienten mit AD besser zu verstehen und Ansatzpunkte für Therapien zu finden. In der Vergangenheit wurde die Analyse der adaptiven T-Zellantwort durch die geringe Frequenz der spezifischen T-Zellen erschwert, und ggf. durch Anwesenheit von SAg maskiert. Durch zielgerichtete Analysen an Immunzellen aus Blut und Haut von Patienten mit AD konnten in diesem Projekt die Häufigkeit und der Phänotyp der T-Zellen, die gegen Modellorganismen des Hautmikrobioms gerichtet sind, genauer bestimmt werden. Obwohl die Zellen der meisten untersuchten Patienten und gesunden Freiwilligen ähnlich auf die verschiedenen Stimuli reagierten, zeigten diejenigen Patienten mit einer schweren Erkrankung eine ausgeprägte Typ-2-Antwort (IL-4, IL-5, IL-13) und eine verminderte Typ-1 (IFN-γ)-Antwort. Bakterienspezifische T-Zell-Antworten könnten daher die kutane Th2-polarisierte Entzündung bei AD verstärken. Parallel könnte die beeinträchtigte IFN-γ-Antwort zum erhöhten Risiko einer Staphylokokkeninfektion der Haut beitragen. Darüber hinaus wurde die adaptive Immunantwort gegen einzelne Modell-Antigene von S. aureus charakterisiert, nämlich gegen die Serin-proteinase-like Proteine (Spl) und das SAg Enterotoxin B (SEB). Für beide Antigene konnten zunächst immundominante T-Zell-Epitope definiert werden. T-Zellen, die diese Peptide spezifisch erkennen, sezernierten in Folge dessen pro-inflammatorische Zytokine, prominent aber nicht ausschließlich vom Typ-2, die auch zum Teil mit der Schwere der Erkrankung korrelierten. Zusammengefasst zeigt sich, dass die adaptive zelluläre Immunreaktion auf Hautmikroben, darunter S. aureus und dessen Proteine SplB und SEB, das Potential besitzen, über Typ-2- und anders polarisierte Immunantworten zur Entzündung bei AD beizutragen.

Publications

• Specific T cells targeting Staphylococcus aureus fibronectin‐binding protein 1 induce a type 2/type 1 inflammatory response in sensitized atopic dermatitis patients. Allergy, 77(4), 1245-1253.
  Farag, Ahmed K.; Roesner, Lennart M.; Wieschowski, Susanne; Heratizadeh, Annice; Eiz‐Vesper, Britta; Kwok, William W.; Valenta, Rudolf & Werfel, Thomas
  
• Clonally propagated T cells that infiltrate the skin in atopic dermatitis react to skin microbiota with a Th1 response. Eur. J. Immunol. 2022. 52(Suppl. 1): 1–480
  Pospich R., Roesner L. M. & Werfel T.
  
• Staphylococcus aureus Fibronectin-binding protein 1 induces a specific type-2 immune response in atopic dermatitis. Exp Dermatol 2022; 31:e2
  Roesner L. M., Farag A. K., Wieschowski S., Heratizadeh A., Eiz-Vesper B., Kwok W. W., Valenta R. & Werfel T.
  
• The cellular immune response to Staphylococcus aureus Fibronectin-binding protein 1 in atopic dermatitis involves IL-13 and IL-4. Allergologie 2022; 2, 139
  Roesner L. M., Farag A. K., Wieschowski S., Heratizadeh A., Eiz-Vesper B., Kwok W. W., Valenta R. & Werfel T.
  
• A subgroup of atopic dermatitis patients displays a disease-severity associated type-2 response against skin bacteria. Exp Dermatol 2023, 32: e1-e120
  Pospich R., Roesner L. M. & Werfel T.
  
• Staphylococcus species induce a type-2 response in an subgroup of atopic dermatitis patients. Allergologie 2023; 2,128-144
  Pospich R., Werfel T. & Roesner L.
  
• The T cell response to staphylococcal serine-protease like protein in atopic dermatitis patients
  Pospich R., Abdurrahman G., Nordengrün M., Werfel T., Bröker B. & Roesner L. M.
  
• The deubiquitinating enzyme CYLD impairs NF-κB- and STAT1-dependent macrophage intrinsic immunity to Staphylococcus aureus.
  Schmidt, Christina; Harit, Kunjan; Traidl, Stephan; Werfel, Thomas; Rösner, Lennart; Nishanth, Gopala & Schlüter, Dirk
  
• The extracellular serine protease from Staphylococcus epidermidis elicits a type 2-biased immune response in atopic dermatitis patients. Frontiers in Immunology, 15.
  Abdurrahman, Goran; Pospich, Rebecca; Steil, Leif; Gesell, Salazar Manuela; Izquierdo, González Juan José; Normann, Nicole; Mrochen, Daniel; Scharf, Christian; Völker, Uwe; Werfel, Thomas; Bröker, Barbara M.; Roesner, Lennart M. & Gómez-Gascón, Lidia