Beta-6-Integrin im kolorektalen Karzinom: Pathofunktionen und Perspektiven als therapeutisches Ziel
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei Patienten mit kolorektalem Karzinom (KRK) stellt die Fernmetastasierung die wichtigste Todesursache dar. Folglich ist die Frage nach den Mechanismen der Metastasierung von großer klinischer Relevanz. Zurückliegenden eigenen Arbeiten ergaben, dass das Integrin-β6 (ITGB6) in diesem Prozess eine wichtige Rolle spielt. Ziel des durchgeführten Projekts war es, molekulare Mechanismen der ITGB6-Wirkung bei der Metastasierung im KRK aufzuklären, mit dem Fernziel neue Ansätze für die therapeutische Behandlung des metastasierenden KRK bereitzustellen. Im Rahmen des Projekts konnten zwei wichtige Mechanismen der ITGB6-Wirkung identifiziert werden. 1) Wir fanden, dass ITGB6 auf der Oberfläche von Tumorzellen deren Anheftung an Endothelzellen in den Zielorganen der Metastase steuert. Dies geschieht über die Bindung von ITGB6 an Fibronektin auf der Zelloberfläche von Endothelzellen. Interessanterweise ist ITGB6 auf der Oberfläche von Tumorzellen proteolyseresistent, wodurch die ITGB6-bedingte Anheftungsfunktion in malignen Tumoren, die häufig eine erhöhte proteolytische Aktivität besitzen, erhalten bleibt. Die ITGB6 vermittelte Anheftung von Tumorzellen an Endothelzellen kann durch verschiedene lösliche Kompetitoren effizient blockiert werden. 2) Wir entdeckten, dass ITGB6 über die Aktivierung von latentem TGF-β zu einer Immunevasion der Tumorzellen beiträgt und durch eine Hemmung von ITGB6 die Immunreaktivität gegen entsprechende Tumoren deutlich verstärkt werden kann. Beide Befunde besitzen aufgrund der effizienten Hemmbarkeit von ITGB6 durch lösliche Moleküle sehr gute Perspektiven für eine Translation in die klinische Anwendung. In weiteren methodischorientierten Arbeiten wurde für Analysen der ITGB6-assoziierte Immunmikroumgebung in KRK-Tumormodellen ein schnell durchführbares und einfaches semi-quantitatives PCR-basiertes Nachweissystem für die Analyse verschiedener Immunzellen in Mäusen entwickelt. Zudem wurde ein Strömungsmodell für Analysen der Interaktion von Tumorzellen mit Endothelzellen erfolgreich etabliert. Die genannten methodischen Entwicklungen ermöglichten zahlreiche weiterführende Kooperationsarbeiten zu den Themenbereichen KRK und entzündliche Darmerkrankungen. Verschiedene Maßnahmen zur Datenqualität wurden durchgeführt: 1) Daten Dokumentation mittels elektronischem Laborbuch, 2) Reproduktion der zentralen Ergebnisse durch einen weiteren Mitarbeiter und 3) die Angabe von Research Resource Identifier Nummern bei Publikationen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Angiocrine Regulation of Epithelial Barrier Integrity in Inflammatory Bowel Disease. Frontiers in Medicine, 8.
Stürzl, Michael; Kunz, Meik; Krug, Susanne M. & Naschberger, Elisabeth
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Matricellular Protein SPARCL1 Regulates Blood Vessel Integrity and Antagonizes Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory Bowel Diseases, 27(9), 1491-1502.
Regensburger, Daniela; Tenkerian, Clara; Pürzer, Victoria; Schmid, Benjamin; Wohlfahrt, Thomas; Stolzer, Iris; López-Posadas, Rocío; Günther, Claudia; Waldner, Maximilian J.; Becker, Christoph; Sticht, Heinrich; Petter, Katja; Flierl, Christian; Gass, Tobias; Thoenissen, Tim; Geppert, Carol I.; Britzen-Laurent, Nathalie; Méniel, Valérie S.; Ramming, Andreas ... & Naschberger, Elisabeth
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Epithelial presenilin-1 drives colorectal tumour growth by controlling EGFR-COX2 signalling. Gut, 72(6), 1155-1166.
Gamez-Belmonte, Reyes; Mahapatro, Mousumi; Erkert, Lena; Gonzalez-Acera, Miguel; Naschberger, Elisabeth; Yu, Yuqiang; Tena-Garitaonaindia, Mireia; Patankar, Jay V.; Wagner, Yara; Podstawa, Eva; Schödel, Lena; Bubeck, Marvin; Neurath, Markus F.; Stürzl, Michael & Becker, Christoph
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Inhibition of integrin αvβ6 sparks T-cell antitumor response and enhances immune checkpoint blockade therapy in colorectal cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 10(2), e003465.
Busenhart, Philipp; Montalban-Arques, Ana; Katkeviciute, Egle; Morsy, Yasser; Van Passen, Chiara; Hering, Larissa; Atrott, Kirstin; Lang, Silvia; Garzon, Jesus Francisco Glaus; Naschberger, Elisabeth; Hartmann, Arndt; Rogler, Gerhard; Stürzl, Michael; Spalinger, Marianne Rebecca & Scharl, Michael
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Neutrophil extracellular traps drive epithelial–mesenchymal transition of human colon cancer. The Journal of Pathology, 256(4), 455-467.
Stehr, Antonia M.; Wang, Guangxia; Demmler, Richard; Stemmler, Marc P.; Krug, Julia; Tripal, Philipp; Schmid, Benjamin; Geppert, Carol I.; Hartmann, Arndt; Muñoz, Luis E.; Schoen, Janina; Völkl, Simon; Merkel, Susanne; Becker, Christoph; Schett, Georg; Grützmann, Robert; Naschberger, Elisabeth; Herrmann, Martin & Stürzl, Michael
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Analysis of the interferon-γ-induced secretome of intestinal endothelial cells: putative impact on epithelial barrier dysfunction in IBD. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 11.
Naschberger, Elisabeth; Flierl, Christian; Huang, Jinghao; Erkert, Lena; Gamez-Belmonte, Reyes; Gonzalez-Acera, Miguel; Bober, Magdalena; Mehnert, Martin; Becker, Christoph; Schellerer, Vera S.; Britzen-Laurent, Nathalie & Stürzl, Michael
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Anti-DNA-IgM Favors the Detection of NET-Associated Extracellular DNA. International Journal of Molecular Sciences, 24(4), 4101.
Wang, Han; Stehr, Antonia Margarethe; Singh, Jeeshan; Zlatar, Leticija; Hartmann, Arndt; Evert, Katja; Naschberger, Elisabeth; von Stillfried, Saskia; Boor, Peter; Muñoz, Luis E.; Knopf, Jasmin; Stürzl, Michael & Herrmann, Martin
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Contribution of Blood Vessel Activation, Remodeling and Barrier Function to Inflammatory Bowel Diseases. International Journal of Molecular Sciences, 24(6), 5517.
Britzen-Laurent, Nathalie; Weidinger, Carl & Stürzl, Michael
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Differential Effects of Ontamalimab Versus Vedolizumab on Immune Cell Trafficking in Intestinal Inflammation and Inflammatory Bowel Disease. Journal of Crohn's and Colitis, 17(11), 1817-1832.
Schulze, Lisa Lou; Becker, Emily; Dedden, Mark; Liu, Li-Juan; van Passen, Chiara; Mohamed-Abdou, Mariam; Müller, Tanja M.; Wiendl, Maximilian; Ullrich, Karen A. M.; Atreya, Imke; Leppkes, Moritz; Ekici, Arif B.; Kirchner, Philipp; Stürzl, Michael; Sexton, Dan; Palliser, Deborah; Atreya, Raja; Siegmund, Britta ... & Zundler, Sebastian
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Moonlighting chromatin: when DNA escapes nuclear control. Cell Death & Differentiation, 30(4), 861-875.
Singh, Jeeshan; Boettcher, Michael; Dölling, Maximilian; Heuer, Annika; Hohberger, Bettina; Leppkes, Moritz; Naschberger, Elisabeth; Schapher, Mirco; Schauer, Christine; Schoen, Janina; Stürzl, Michael; Vitkov, Ljubomir; Wang, Han; Zlatar, Leticija; Schett, Georg A.; Pisetsky, David S.; Liu, Ming-Lin; Herrmann, Martin & Knopf, Jasmin
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N-glycosylation Regulates Intrinsic IFN-γ Resistance in Colorectal Cancer: Implications for Immunotherapy. Gastroenterology, 164(3), 392-406.e5.
Krug, Julia; Rodrian, Gabriele; Petter, Katja; Yang, Hai; Khoziainova, Svetlana; Guo, Wei; Bénard, Alan; Merkel, Susanne; Gellert, Susan; Maschauer, Simone; Spermann, Monika; Waldner, Maximilian; Bailey, Peter; Pilarsky, Christian; Liebl, Andrea; Tripal, Philipp; Christoph, Jan; Naschberger, Elisabeth; Croner, Roland ... & Britzen-Laurent, Nathalie
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Rapid qPCR-based quantitative immune cell phenotyping in mouse tissues. Journal of Investigative Medicine, 72(1), 47-56.
Huang, Jinghao; Demmler, Richard; Mohamed, Abdou Mariam; Thoma, Oana-Maria; Weigmann, Benno; Waldner, Maximilian J.; Stürzl, Michael & Naschberger, Elisabeth
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The large GTPase AtGBPL3 links nuclear envelope formation and morphogenesis to transcriptional repression. Nature Plants, 9(5), 766-784.
Reimann, Theresa Maria; Müdsam, Christina; Schachtler, Christina; Ince, Semra; Sticht, Heinrich; Herrmann, Christian; Stürzl, Michael & Kost, Benedikt
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Tumor microenvironment‐dependent epigenetic imprinting in the vasculature predicts colon cancer outcome. Cancer Communications, 43(11), 1280-1285.
Naschberger, Elisabeth; Fuchs, Maximilian; Dickel, Nicholas; Kunz, Meik; Popp, Bernt; Anchang, Charles Gwellem; Demmler, Richard; Lyu, Yanmin; Uebe, Steffen; Ekici, Arif Bülent; Geppert, Carol Immanuel; Hartmann, Arndt; Flierl, Christian; Petter, Katja; Gass, Tobias; Völkl, Simon; Scharl, Michael; Ramming, Andreas; Günther, Claudia ... & Stürzl, Michael
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Blood Vessel-Targeted Therapy in Colorectal Cancer: Current Strategies and Future Perspectives. Cancers, 16(5), 890.
Jacobsen, Anne; Siebler, Jürgen; Grützmann, Robert; Stürzl, Michael & Naschberger, Elisabeth
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p21 Prevents the Exhaustion of CD4+ T Cells Within the Antitumor Immune Response Against Colorectal Cancer. Gastroenterology, 166(2), 284-297.e11.
Thoma, Oana-Maria; Naschberger, Elisabeth; Kubánková, Markéta; Larafa, Imen; Kramer, Viktoria; Menchicchi, Bianca; Merkel, Susanne; Britzen-Laurent, Nathalie; Jefremow, André; Grützmann, Robert; Koop, Kristina; Neufert, Clemens; Atreya, Raja; Guck, Jochen; Stürzl, Michael; Neurath, Markus F. & Waldner, Maximilian J.
