Analyse der antineoplastischen Wirkung von Klasse I HDAC Inhibitoren zur Definition neuer Kombinationstherapien für das Urothelkarzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Michèle Janine Hoffmann; Professor Dr. Günter Niegisch
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437306137

Das Urothelkarzinom der Harnblase (UC) zählt mit einer Inzidenz von 28.500 Neuerkrankungen pro Jahr zu den häufigen Tumorerkrankungen in Deutschland. Patienten mit einem muskel-invasiv wachsendem Tumor erleben einen aggressiven Verlauf mit rascher lokaler Progression und hoher Metastasierungsfrequenz. Trotz radikaler chirurgischer Therapieverfahren liegt das tumor-spezifische Überleben bei diesen Patienten nach 5 Jahren nur knapp über 50 %. Zur Standardtherapie gehört seit Jahrzehnten eine Cisplatin-basierte Chemotherapie, obwohl diese das tumorspezifische Langzeitüberleben kaum verbessert. Leider haben auch bisherige klinische Untersuchungen zum Einsatz molekularer zielgerichteter Tumortherapeutika (z.B. Tyrosinkinasehemmer) nur eine mäßige Aktivität ergeben. Auf kürzlich zugelassene moderne Immuntherapien (Immun-Checkpoint-Inhibitoren) sprechen nur ca. 25 % der Patienten an. Daher werden dringend neue Therapieansätze für das UC benötigt. Durch TCGA- Hochdurchsatzanalysen ist inzwischen bekannt, dass sich insbesondere das UC durch Mutationen und Fehlexpression epigenetischer Regulatorproteine auszeichnet. Eine epigenetische Therapie mit Wirkung auf der Ebene der Gentranskription könnte daher effektiver sein als die Inhibition einzelner Signalwege mit zugelassenen zielgerichteten Therapien. Unsere Vorarbeiten haben ergeben, dass UC-Zellen wenig auf pan- Inhibitoren von Histondeacetylasen (HDACs) wie z.B. Vorinostat reagieren, aber besonders empfindlich sind gegenüber Inhibitoren der HDAC Klasse I (HDAC1,2,3 und 8). Klasse I HDACs wirken durch Deacetylierung von Histonen und Interaktion mit anderen Proteinen auf die Genexpression. Darüber hinaus zeigen unsere Vorarbeiten, dass HDAC Inhibitoren neben dieser epigenetischen Wirkung offenbar zusätzliche cytotoxische Effekte entfalten. Diese antineoplastische Wirkung der Klasse I HDAC Inhibitoren könnte durch Störungen der 1) Replikation, 2) Mitose und 3) der Signaltransduktion während der DNA-Reparaturantwort entstehen; zelluläre Prozesse bei denen Klasse I HDACs ebenfalls wichtige Funktionen ausüben. Diese cytotoxische Wirkungsweise ist bisher nicht systematisch untersucht worden, könnte aber neue therapeutische Fenster eröffnen. Durch ein genaues Verständnis der Wirkmechanismen können neue Ziele für eine Kombinationstherapie identifiziert werden. Ziel des geplanten Projekts ist daher die Aufklärung der antineoplastischen Wirkmechanismen einer selektiven Inhibition der Klasse I HDACs HDAC1, HDAC2 und HDAC3 durch Substanzen wie Romidepsin, Entinostat und RGFP966. Mit Hilfe eines Hochdurchsatz-Screens sollen darüber hinaus neu synthetisierte Substanzen mit einer ähnlichen Wirkungsweise aber noch höherer Tumorspezifität identifiziert werden. Diese Erkenntnisse sollen zur Entwicklung einer neuen Kombinationstherapie führen, die auch im Xenograft-Modell validiert werden wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen