Die Bedeutung von Citrullinierung für den pyroptotischen Zelltod und der rheumatoiden Arthritis

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Lukas Bossaller
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437730669

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste entzündlich-rheumatische Erkrankung und durch eine überschießende Immunreaktion gegen Gelenke, extraartikuläre Gewebe und Organe gekennzeichnet. Plasmakonzentrationen des stark proinflammatorischen Zytokins IL-1b korrelieren dabei mit der Krankheitsaktivität bei Patienten mit RA und Inflammasome kontrollieren die Freisetzung von IL-1b. Ein Zusammenhang von Inflammasomaktivierung und Pathomechanismen bei der RA wird weiterhin vermutet, da Polymorphismen von Inflammasom-Komponenten mit der Schwere der Erkrankung und dem Therapieansprechen assoziiert sind. Bisherige Daten zu Inflammasomen bei RA beschränken sich jedoch auf Genexpressions- und Assoziationsstudien. Es liegen bisher keine Daten darüber vor, ob sich Inflammasome in den Lungen, Gelenken und / oder in der Zirkulation von RA-Patienten bilden. Darüber hinaus ist unbekannt, welche Inflammasome bei RA-Patienten aktiviert sind und wie Inflammasome an dieser Krankheit beteiligt sind. Ob es eine Rolle für extrazelluläre Inflammasom-Komplexe gibt, die auch ASC-specks genannt werden und mit einer Ausweitung von Entzündungsvorgängen einhergehen können, ist bei RA nicht untersucht. Wir haben in Vorarbeiten experimentell gezeigt, dass Autoantikörper gegen ASC-specks eine entzündliche Reaktion verstärken, wenn ASC-specks von anderen Zellen aufgenommen werden. Unsere vorläufigen Daten legen nun nahe, dass ASC-specks citrulliniert werden, wenn Inflammasome aktiviert werden, und wir konnten citrullinierte ASC-specks in den Gelenken von RA-Patienten identifizierten. Citrullinierung ist eine posttranslationale Modifikation, bei der durch die Calcium-abhängigen Peptidyl-Arginin-Deiminase-Familie Enzyme (PADs) die Aminosäure Arginin in eine nicht-essentielle Citrullin-Aminosäuren katalysiert wird. Anti-Citrullin Autoantikörpern (ACPA) sind diagnostisch und pathomechnaistisch bei Patienten mit RA relevant. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass es nach der Aktivierung von Inflammasomen in murinen und humanen Makrophagen zu einer ausgedehnten Protein-Citrullinierung kommt. Interessanterweise hatte die pharmakologische Inhibierung von PAD-Enzymen eine dosisabhängige Verringerung der Freisetzung von aktiver Caspase-1 und IL-1ß aus Makrophagen zur Folge. Wir wollen daher den biochemischen Zusammenhang zwischen Inflammasomen-Aktivierung und Protein-Citrullinierung auf molekularer Ebene untersuchen. Weiterhin wollen wir die Frage beantworten, ob die Aktivierung von Inflammasomen für die Initiation und das Fortschreiten von Arthritis wichtig ist und hierzu das Kollagen-induzierte Mausmodell sowie das tgTNF-Alpha Mausmodell der RA verwenden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen