Role of citrullination in pyroptotic cell death and rheumatoid arthritis
Final Report Abstract
Ausgangspunkt für die aktuellen Untersuchungen zur möglichen pathogenetischen Rolle des pyroptotischen Zelltods bei der rheumatoiden Arthritis waren unsere vorherigen Untersuchungen, die zeigten, dass bei der Pyroptose in Makrophagen Peptidyldeaminasen aktiviert werden. Interessanterweise stellten wir damals fest, dass Vimentin, ein Protein, das im Zusammenhang mit der Bindung von HLA-Epitopen und der Aktivierung von CD4-T-Zellen bei der rheumatoiden Arthritis gut untersucht ist, während des pyroptotischen Zelltods von murinem BMDM stark citrulliniert wird. Wir wollten daher herausfinden, ob die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in menschlichen Makrophagen zu einer Citrullinierung von Vimentin und anderen Proteinen führt. Massenspektrometrische Untersuchungen an humanen Makrophagen zeigen nun erstmals, dass das Protein Vimentin während der Pyroptose stimulusabhängig und spezifisch citrulliniert wird. Interessanterweise waren Bereiche innerhalb von Vimentin citrulliniert, für die eine Funktion als Neoantigene bereits zuvor durch deren erhöhte Bindung an das HLADR- shared epitope nachgewiesen war. Um herauszufinden, ob eine Inflammasomaktivierung im Kollektiv von RA-Patienten vorkommt, untersuchten wir daraufhin Gewebe, Serum und Synovialflüssigkeit auf das Vorkommen des Inflammasom-Adaptorprotein ASC. Zudem wurden mehrere Inflammasom-abhängige Serum Zytokine untersucht. Im Vergleich zu HD-Kontrollen wiesen wir im Serum von RA-Patienten signifikant mehr IL-1b und einen Trend zu mehr IL-18 und IL-33 nach sowie hochsignifikant mehr ASC-Protein nach. Interessanterweise korrelierte der Nachweis von Serum ASC-Protein mit dem klinischen Krankheitsaktivitätsindex (CDAI). Diese Untersuchungen zeigen, dass der pyroptotische Zelltod von humanen Makrophagen zu einer für nachfolgende adaptive Immunantworten relevanten neoautoantigenen posttranslationalen Vimentin-Citrullinierung beitragen kann. Insgesamt können die Untersuchungen dazu beitragen das Verständnis für die Auslöser einer rheumatoiden Arthritis zu verbessern.
Publications
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NLRP3 Inflammasome Regulates Development of Systemic Inflammatory Response and Compensatory Anti-Inflammatory Response Syndromes in Mice With Acute Pancreatitis. Gastroenterology, 158(1), 253-269.e14.
Sendler, Matthias; van den Brandt, Cindy; Glaubitz, Juliane; Wilden, Anika; Golchert, Janine; Weiss, Frank Ulrich; Homuth, Georg; De Freitas Chama, Laura L.; Mishra, Neha; Mahajan, Ujjwal Mukund; Bossaller, Lukas; Völker, Uwe; Bröker, Barbara M.; Mayerle, Julia & Lerch, Markus M.
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Instructions for Flow Cytometric Detection of ASC Specks as a Readout of Inflammasome Activation in Human Blood. Cells, 10(11), 2880.
Wittmann, Nico; Behrendt, Ann-Kathrin; Mishra, Neha; Bossaller, Lukas & Meyer-Bahlburg, Almut
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Inflammasome activation and formation of ASC specks in patients with juvenile idiopathic arthritis. Frontiers in Medicine, 10.
Wittmann, Nico; Mishra, Neha; Gramenz, Jana; Kuthning, Daniela; Behrendt, Ann-Kathrin; Bossaller, Lukas & Meyer-Bahlburg, Almut
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Wittmann, Nico; Bekeschus, Sander; Biedenweg, Doreen; Kuthning, Daniela; Pohl, Christopher; Gramenz, Jana; Otto, Oliver; Bossaller, Lukas & Meyer-Bahlburg, Almut
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PLC and PAD2 Regulate Extracellular Calcium‐Triggered Release of Macrophage Extracellular DNA Traps. European Journal of Immunology, 55(4).
Mishra, Neha; Mohs, Magdalena; Wittmann, Nico; Gross, Stefan; Thompson, Paul R. & Bossaller, Lukas
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Long‐term remission with ustekinumab in a patient with pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne (PAPA) syndrome suggests the importance of interleukin‐12/interleukin‐23 cytokines in PSTPIP1–associated inflammatory diseases. Arthritis & Rheumatology, 78(4), 1000-1004.
Wittmann, Nico; Nell, Dominik; Mohs, Magdalena; Grude, Marie C.; Mishra, Neha; Meyer‐Bahlburg, Almut & Bossaller, Lukas
