Die Rolle von X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) in der Systemischen Sklerose und anderen fibrosierenden Erkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Christina Bergmann
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438292965

Fibrosierende Erkrankungen sind durch die Akkumulation von extrazellulärer Matrix (EZM) in verschiedenen Organen gekennzeichnet. Die exzessive EZM Anreicherung zerstört die Gewebestruktur und führt zur Fehlfunktion des betroffenen Organs. Die zunehmende Inzidenz fibrotischer Erkrankungen, ihre hohe Morbidität und Mortalität und der Mangel an effektiven, antifibrotischen Therapien bedingen einen hohen medizinischen Bedarf an zielgerichteten, antifibrotischen Therapiestrategien. Die Systemische Sklerose (SSc) ist eine prototypische, systemische, fibrosierende Erkrankung. Unter den rheumatologischen Erkrankungen ist sie durch die höchste Fall-bezogene Sterblichkeit gekennzeichnet. Die 10-Jahres Überlebensrate in den diffusen Verlaufsformen beträgt nur 60%. Myofibroblasten spielen eine Schlüsselrolle im fibrotischen Gewebeumbau. In der normalen Wundheilung reichern sie sich transient im Granulationsgewebe an. Diese Anreicherung löst sich nach Abschluss des Reparaturprozess auf. Im Gegensatz hierzu persistieren die Myofibroblasten in fibrosierenden Geweben und erhalten den pathologischen Gewebeumbau. Die Mechanismen, welche zur Persistenz der Myofibroblasten und ihrer pathologischen Aktivierung in fibrotischen Geweben führen, sind unvollständig geklärt. Obwohl einzelne, zentrale, profibrotische Signalwege wie der TGFß Signalweg und der WNT/ß-catenin Signalweg bereits identifiziert wurden, sind die Effekte ihrer gleichzeitigen Aktivierung und ihre Interaktionen miteinander bisher unvollständig verstanden. In den Vorarbeiten für das beantragte Projekt zeigen wir erstmals, dass XIAP eine zentrale Rolle bei der Fibroblastenaktivierung in der SSc spielt. Wir zeigen, dass XIAP in Fibroblasten betroffener Haut, im Besonderen bei progressiver SSc, und in experimentellen SSc Modellen vermehrt exprimiert ist. Die XIAP Expression wird dabei durch TGFß induziert.Die Hemmung von XIAP reduziert die Fibroblasten-zu-Myofibroblasten Transition und die Kollagensekretion in vitro und reduziert die Bleomycin-induzierte Hautfibrose in vivo. Die XIAP-Hemmung reduziert die Aktivierung des WNT/ß-catenin Signalwegs, was die antifibrotischen Effekte der XIAP-Hemmung erklären kann. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass XIAP eine zentrale Rolle bei der Fibroblastenaktivierung in der SSc zukommt und dass XIAP eine Feedforward Schleife zwischen dem TGFß– und dem WNT/ß-catenin Signalweg aufrechterhält. Die Hemmung von XIAP bietet eine Möglichkeit, diese Feedforward Schleife zu unterbrechen und die Fibroblastenaktivierung gezielt zu hemmen. Die Ziele des vorliegenden Antrags sind die Analysen: der molekularen Mechanismen der XIAP-Induktion durch TGFß, der Effekte der XIAP Hemmung auf den aktivierten Fibroblastenphänotyp, der molekularen Mechanismen, durch welche XIAP den WNT/ß-catenin Signalweg reguliert, der Rolle von XIAP in komplementären, experimentellen Fibrosemodellen der SSc und der Rolle von XIAP in der Pathogenese weiterer fibrosierender Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler