Die Rolle von X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) in der Systemischen Sklerose und anderen fibrosierenden Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die systemische Sklerose (SSc) ist eine chronisch-fibrosierende Erkrankung mit der höchsten krankheitsspezifischen Morbidität und Mortalität unter den rheumatischen Erkrankungen. Die Mechanismen der Fibroseentstehung und -aufrechterhaltung sind nur partiell verstanden. X-linked Inhibitor-of-Apoptosis Protein (XIAP) ist ein Protein der Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) Familie und wurde im Kontext der fibrosierenden Erkrankungen vor Beginn des Projekts noch nicht untersucht. IAP Proteine sind ubiquitär exprimierte Proteine mit vielfältigen zellulären Funktionen. In dem geförderten Projekt zeigten wir, dass XIAP in fibrotischem Gewebe aus Biospien betroffener Haut von SSc Patienten im Vergleich zu Hautproben von Kontrollen vermehrt exprimiert ist. Ähnliche Beobachtungen beschrieben wir in fibrotischem Gewebe von murinen Fibrosemodellen (Bleomycin-induzierte Hautfibrose, Modell der sklerodermiformen Graft-versus-Host Erkrankung, Modell der Topoisomerase I-induzierten Hautfibrose). Wir zeigten, dass die Hemmung von XIAP zu der reduzierten Aktivierung von Fibroblasten und Differenzierung von Myofibroblasten in vitro führt. Zusätzlich zeigten wir, dass die Xiap-Hemmung zu der Reduktion von Haut- bzw Lungenfibrose in mehreren murinen Fibrosemodellen führt: der Bleomycin-induzierten Hautfibrose, der Hautfibrose in Wnt10btg Mäusen und in der Topoisomerase I-vermittelten Haut- und Lungenfibrose. Die Expression von XIAP wird durch TGF-β, einen zentralen profibrotischen Signalweg, in SMAD-abhängiger Weise induziert. Wir demonstrierten, dass XIAP ein wichtiges Bindeglied zwischen zwei profibrotischen Signalkaskaden, dem TGF-β und WNT-Signalweg ist: XIAP interagiert mit dem WNT Transkriptionsrepressor TLE3, was zu der verminderten Bindung von β-catenin and den Transkriptionsfaktorenkomplex TCF/LEF und somit zu der Hemmung der Aktivierung von WNT-Zielgenen führt. Durch die Hemmung von XIAP verstärkt sich Bindung von TLE3 and TCF/LEF und die Aktivierung von WNT-Zielgenen wird gehemmt. Diese Ergebnisse könnten Ausgangspunkt für die weitere Charakterisierung von XIAP als Ansatzpunkt für anti-fibrotische Therapiestrategien in der SSc und anderen fibrosierenden Erkrankungen sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Engrailed 1 coordinates cytoskeletal reorganization to induce myofibroblast differentiation. Journal of Experimental Medicine, 218(9).
Györfi, Andrea-Hermina; Matei, Alexandru-Emil; Fuchs, Maximilian; Liang, Chunguang; Rigau, Aleix Rius; Hong, Xuezhi; Zhu, Honglin; Luber, Markus; Bergmann, Christina; Dees, Clara; Ludolph, Ingo; Horch, Raymund E.; Distler, Oliver; Wang, Jiucun; Bengsch, Bertram; Schett, Georg; Kunz, Meik & Distler, Jörg H.W.
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X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) inhibition in systemic sclerosis (SSc). Annals of the Rheumatic Diseases, 80(8), 1048-1056.
Bergmann, Christina; Hallenberger, Ludwig; Chenguiti Fakhouri, Sara; Merlevede, Benita; Brandt, Amelie; Dees, Clara; Zhu, Honglin; Zehender, Ariella; Zhou, Xiang; Schwab, Annemarie; Chen, Chih-Wei; Györfi, Andrea Hermina; Matei, Alexandru Emil; Chakraborty, Debomita; Trinh-Minh, Thuong; Rauber, Simon; Coras, Roland; Bozec, Aline; Kreuter, Alexander ... & Distler, Jörg H. W.
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Assessment of myocardial fibrosis in patients with systemic sclerosis using [68Ga]Ga-FAPI-04-PET-CT. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 50(6), 1629-1635.
Treutlein, Christoph; Distler, Jörg H. W.; Tascilar, Koray; Fakhouri, Sara Chenguiti; Györfi, Andrea-Hermina; Atzinger, Armin; Matei, Alexandru-Emil; Dees, Clara; Büttner-Herold, Maike; Kuwert, Torsten; Prante, Olaf; Bäuerle, Tobias; Uder, Michael; Schett, Georg; Schmidkonz, Christian & Bergmann, Christina
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Treatment of a patient with severe systemic sclerosis (SSc) using CD19-targeted CAR T cells. Annals of the Rheumatic Diseases, 82(8), 1117-1120.
Bergmann, Christina; Müller, Fabian; Distler, Jörg H. W.; Györfi, Andrea-Hermina; Völkl, Simon; Aigner, Michael; Kretschmann, Sascha; Reimann, Hannah; Harrer, Thomas; Bayerl, Nadine; Boeltz, Sebastian; Wirsching, Andreas; Taubmann, Jule; Rösler, Wolf; Spriewald, Bernd; Wacker, Jochen; Atzinger, Armin; Uder, Michael; Kuwert, Torsten ... & Schett, Georg
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Mutual Amplification of GLI2/Hedgehog and Transcription Factor JUN/AP‐1 Signaling in Fibroblasts in Systemic Sclerosis: Potential Implications for Combined Therapies. Arthritis & Rheumatology, 77(1), 92-98.
Bergmann, Christina; Chenguiti Fakhouri, Sara; Trinh‐Minh, Thuong; Filla, Tim; Rius Rigau, Aleix; Ekici, Arif B.; Merlevede, Benita; Hallenberger, Ludwig; Zhu, Honglin; Dees, Clara; Matei, Alexandru‐Emil; Auth, Janina; Györfi, Andrea‐Hermina; Zhou, Xiang; Rauber, Simon; Bozec, Aline; Dickel, Nicholas; Liang, Chunguang; Kunz, Meik ... & Distler, Jörg H.W.
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CD19-targeting CAR T-cell therapy in patients with diffuse systemic sclerosis: a case series. The Lancet Rheumatology, 7(2), e83-e93.
Auth, Janina; Müller, Fabian; Völkl, Simon; Bayerl, Nadine; Distler, Jörg H. W.; Tur, Carlo; Raimondo, Maria G.; Chenguiti Fakhouri, Sara; Atzinger, Armin; Coppers, Birte; Eckstein, Markus; Liphardt, Anna-Maria; Bäuerle, Tobias; Tascilar, Koray; Aigner, Michael; Kretschmann, Sascha; Wirsching, Andreas; Taubmann, Jule; Hagen, Melanie ... & Bergmann, Christina
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Disturbed Spatial WNT Activation—A Potential Driver of the Reticularized Skin Phenotype in Systemic Sclerosis. Arthritis & Rheumatology, 77(6), 740-749.
Fakhouri, Sara Chenguiti; Zhu, Honglin; Li, Yi‐Nan; Ronicke, Moritz; Rigau, Aleix Rius; Dees, Clara; Konstantinidis, Laura; Schmid, Ralf; Matei, Alexandru‐Emil; Eckstein, Markus; Geppert, Carol; Ludolph, Ingo; Kreuter, Alexander; Sticherling, Michael; Berking, Carola; Horch, Raymund E.; Schett, Georg; Distler, Jörg H. W. & Bergmann, Christina
