FOR 5170:  CytoLabs – Systematische Untersuchung und Ausbeutung von Cytochalasanen

• Fachliche Zuordnung: Chemie ; Biologie ; Medizin
• Förderung: Förderung seit 2021
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438841444

Cytochalasane sind Naturstoffe, die von Pilzen produziert werden und zahlreiche potente biologische Aktivitäten aufweisen. Sie binden stark an Actin und beeinflussen so eukaryotische Zellen drastisch. Darüber hinaus zeigen sie aber auch bemerkenswerte Bioaktivitäten in Prokaryoten, bei denen Actin nicht das Ziel sein kann. Sie hemmen die Proteinsynthese, den Zuckertransport, das Pflanzenwachstum, den Tumornekrosefaktor und die Angiogenese und sind an der Immunsuppression sowie der Virulenz und Avirulenz von Pilzen gegenüber Pflanzen und Insekten beteiligt, wobei die meisten molekularen Mechanismen, die diesen Prozessen zugrunde liegen, unbekannt sind. Cytochalasane bestehen aus Aminosäuren und Polyketiden und werden häufig oxidativ modifiziert. Mehrere hundert Vertreter sind bekannt, trotzdem wurden nur sehr wenige systematische Untersuchungen der Struktur-Aktivitäts-Beziehungen durchgeführt, da nur sehr wenige Cytochalasane kommerziell erhältlich sind. Die vorgeschlagene CytoLabs-Forschungsgruppe zielt darauf ab, diese Probleme durch eine systematische und integrierte Kollaboration verschiedener Gruppen anzugehen, die über Expertise in den Bereichen Entdeckung, chemische Synthese, metabolisches Engineering, Zellbiologie, In-vivo- und In-vitro-Biochemie, In-Planta-Untersuchungen und ökologische Studien von Cytochalasanen verfügen. Ziel ist es, moderne synthetische Chemie (Kalesse, Klahn) und synthetische Biologie (Cox) anzuwenden, um schnell bekannte und neue Cytochalasane zu erzeugen. Zudem sollen spezifische chemische Modifikationen systematisch eingebaut werden, um Cytochalasane mit neuer Funktionalität (d.h. neue molekulare Werkzeuge) zu erzeugen. Diese Verbindungen werden systematisch in einer Substanzbibliothek gesammelt und in vivo und in vitro getestet (Stradal, Rottner, Stadler, Zeilinger) und zur Untersuchung ihrer Wirkmechanismen verwendet. In der Zwischenzeit wird auch die Entdeckung neuer Cytochalasane (und ihrer Biosynthese-Gene) aus Pilzen wichtig sein (Stadler), während die Untersuchung der pflanzlichen Reaktionen auf Cytochalasan-Stress (Franke, Hildebrandt) neue Wege der ökologischen Forschung eröffnen wird. Parallel dazu wird Beemelmanns die ökologische Rolle von Cytochalasanen in Pilz-Bakterien-Insektengemeinschaften untersuchen. Darüber hinaus betreibt die Stadler-Gruppe eine äußerst erfolgreiche (und nahezu einzigartige) Scale-up-Plattform für die Produktion und Aufreinigung von Naturstoffen im großen Maßstab von bis zu 100 Gramm. Insgesamt wird es acht hochwertige Einzelprojekte geben, die selbst führend sind, aber auf einem sehr hohen Maß an projektübergreifender Zusammenarbeit basieren. Entscheidend ist, dass die Schaffung einer kuratierten Substanzbibliothek (Stadler) eine elementare Technologieplattform darstellt, die eine effektive Zusammenarbeit ermöglicht und es der Forschungsgruppe erlaubt, multidisziplinäre langfristige Ziele zu verfolgen, die in einzelnen Projekten nicht erreicht werden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Internationaler Bezug: Dänemark, Schweden

Projekte

• Cytolabs Projekt: Entdeckung und breite biologische Charakterisuerung neuer Cytochalasane und Aufbau einer Cytochalasan-Substanzbibliothek (Antragsteller Stadler, Marc )
• Engineering der Biosynthese von Cytochalasanen zur Entwicklung neuer molekularer Werkzeuge (Antragsteller Cox, Russell J. )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Cox, Russell J. )
• OMICs-Basierte Analyse von Cytochalasinen in Pilz-Bakterien-Insekten Interaktionen (Antragstellerin Beemelmanns, Christine )
• Synthese 11-gliedriger Cytochalasane als neuartige molekulare Werkzeuge (Antragsteller Kalesse, Markus )
• Systematische Charakterisierung verschiedener Cytochalasan-Aktivitäten auf die Actin-Dynamik in Säugerzellen (Antragstellerinnen / Antragsteller Rottner, Klemens ;  Stradal, Theresia )
• Target-orientiertes Screening einer Cytochalasan-Verbindungsbibliothek (Antragsteller Zeilinger, Carsten )
• Totalsynthese und semi-synthetische Derivatisierung von [13]Cytochalasanen (Antragsteller Klahn, Philipp )

• Sprecher: Professor Dr. Russell J. Cox