Die Rolle der Cohesine SMC3, RAD21 und STAG3 in der Meiose der Säugetiere

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Jessberger
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438877772

Warum existieren verschiedene Cohesinkomplexe in der Meiose, welche Funktionen üben sie in Spermatogenese und Oogenese aus, welche Rolle spielen ubiquitäre Cohesinkomplexe in Meiocyten? Derzeit kann keine dieser Fragen befriedigend beantwortet werden. Es ist klar, dass Cohesine für die Meiose essentiell sind und die Chromosomenarchitektur, Chromosomensynapse, Rekombination, Schwesterchromatidcohäsion, und Telomerintegrität sicherstellen bzw. unterstützen. Daher sind Cohesine von zentraler Bedeutung für die Reproduktionsbiologie und -medizin. Unsere grundlegende Hypothese lautet, dass es in Spermatocyten und Oocyten mehrere spezifische Cohesinkomplexe gibt, die in bestimmten Phasen der Meiose spezifische, unterschiedliche Funktionen ausüben, die jedoch unzulänglich beschrieben sind. Wir werden einige der zentralen Fragen dieser fundamentalen biologischen Prozesse im vorgeschlagenen Projekt adressieren. Unsere konkreten Ziele für die avisierte Projektperiode sind:Meiotische Funktion der Cohesine SMC3 und RAD21 zu verstehenProteininteraktionen des meiosespezifischen Cohesins STAG3 zu charakterisierenDie evolutionär hoch konservierten SMC3 und RAD21 Proteine sind Komponenten somatischer und meiotischer Cohesinkomplexe und bilden, wie wir jüngst in Meiocyten beobachteten, dynamische und stabil chromosomen-assoziierte Komplexe aus. Diese stabilen Komplexe sollten, so unsere spezifische Hypothese, von besonderer Bedeutung für Chromosomenintergität und -segregation in langlebigen, alternden Oocyten sein. SMC3 ist Bestandteil aller bekannten Cohesinkomplexe, RAD21 Teil nur einiger spezifischer Cohesinkomplexe. Trotz klarer Hinweise auf bedeutende und spezifische meiotische Rollen wurden beide diesbezüglich nicht beschrieben. STAG3 ist das einzige meiosespezifische STAG-Cohesin, die “4. Untereinheit” des Komplexes. STAG3-Defizienz zeigte in unseren publizierten Studien die drastischsten Phänotypen bisher analysierter Defizienzen einzelner Cohesinproteine. Unsere Hypothese ist, daß STAG3 als Interaktionsplattform von Cohesin dient. Diese Funktion soll nun untersucht werden. Wir haben das wohl umfangreichste Repertoire an experimentellen Modellen im Bereich der meiotischen Cohesinforschung etabliert, darunter eine Vielzahl von Cohesin-Mausmutanten. Mit diesem Projekt erwarten wir, sehr signifikant zum Wissen über Cohesine und deren Funktionen in der Chromosomendynamik der Säugermeiose beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen