Rolle von microRNA-147 in Fettgewebsmakrophagen bei Adipositas

• Antragstellerin: Dr. Mengyu Zhu, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Immunologie ; Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439205722

Eine hohe Kohlenhydratzufuhr durch die Nahrung fördert die Fettgewebsinflammation, verstärkt eine Dyslipidämie und ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Lipoproteine, wie triglyzeridreiches VLDL, dessen Konzentration im Blutplasma durch eine kohlenhydratreiche Diät ansteigt, binden zirkulierendes LPS. Die Effekte von an Lipoproteinen gebundenem LPS auf Fettgewebsmakrophagen (adipose tissue macrophages, ATMs) und Adipozyten im Rahmen einer Adipositas ist unklar. Bei der Atherosklerose beeinflusst eine exzessive Lipidakkumulation vermittelt durch miRNAs den Energiemetabolismus in den von Makrophagen stammenden Schaumzellen. Ob auch die bei einer Adipositas im Fettgewebe auftretende Schaumzellbildung die Regulation des zellulären Energiemetabolismus von ATMs beeinflusst ist unklar.Meine vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass eine cholesterinreiche Diät mit einem hohen Kohlenhydratanteil (high carbohydrate, high cholesterol; HCC) die Fettgewebsinflammation in übergewichtigen Ldlr–/– Mäusen verschlechtert. Zusätzlich führte die HCC-Diät zu einer eine hyperlipidämie-assoziierten Endotoxämie. Im Unterschied zu einer cholesterinreichen Diät mit einem geringerem Anteil an Kohlenhydraten kommt es durch die HCC-Diät zu einer selektiven Hochregulation der miR-147 in ATMs. Ferner verändert der Knockout des Mir147 Gens den Energiestoffwechsel in Makrophagen.Ich möchte die Hypothese untersuchen, dass eine HCC-Diät die Aufnahme von LPS-reichen Lipoproteinen durch Adipozyten begünstigt und damit die inflammatorische Aktivierung und die mitochondrialen Dysfunktion von ATM fördert. Dieser Effekt könnte durch eine vermehrte Fettgewebsinflammation die Adipositas verstärken. Ich postuliere, dass die LPS-induzierte miR-147 Expression die Funktion von ATMs verbessert und dadurch die Fettgewebsinflammation reduziert indem die inflammatorische Aktivierung und die damit einherghenden Veränderungen des Energiestoffwechsels gehemmt werden.Um diese Hypothese zu testen, werde ich den Effekt einer Hyperlipidämie-assoziierten Endotoxämie auf die miR-147 Expression in ATMs und Fettgewebsinflammation in Mäusen durch Behandlung mit einem neutralisierenden LPS Antikörper untersuchen. Um zu herauszufinden, ob eine HCC-Diät die Aufnahme LPS-reicher Lipoproteine in das Fettgewebe erhöht, werde ich die Verteilung von radioaktiv markiertem LPS in fettreichen Diäten mit unterschiedlichen Kohlenhydratgehalten bestimmen. Um zu überprüfen, ob die Expression der miR-147 in Makrophagen für die Diät-induzierten Fettgewebsinflammation verantwortlich ist, wird der Effekt eines Knockouts des Mir147 Gens in Mäusen auf die Funktion von ATMs bei Adipositas analysiert. Als nächstes werden Ziel-mRNAs der miR-147 in ATMs bei Adipositas ermittelt und der Einfluss der Interaktion zwischen der miR-147 und einzelner Zielgene auf die Adipositas und die Fettgewebsinflammation in Mäusen durch Behandlung mit Oligonukleotiden, die die Bindung der miR-147 mit spezifischen Zielgenen verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen