CAF/MDSC-Kombinationstherapie im Pankreaskarzinom

• Antragstellerin: Dr. Marie Christin Hasselluhn
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439440500

Aktuellen Hochrechnungen zufolge wird das duktale Adenokarzinom des Pankreas (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA) im Jahr 2030 die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache sein. Die hohe Mortalitätsrate liegt neben der späten Diagnose vor allem in der ausgeprägten Chemoresistenz begründet. Neue therapeutische Konzepte zielen darauf ab, das Immunsystem zu aktivieren und gegen die Tumorzellen zu richten. Jedoch scheitern diese Ansätze an der für PDA charakteristischen lokalen Immunsuppression, die durch das Stroma vermittelt wird, welches bis zu 90% des Tumorvolumens umfassen kann. Neben Tumor-assoziierten Fibroblasten (cancer-associated fibroblasts, CAFs) sind myeloide Suppressorzellen (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) mit immunsuppressiver Funktion im PDA verknüpft. Somit ist die Zusammensetzung des Stromas ausschlaggebend für die Invasion zytotoxischer T-Zellen. Da das Stromawachstum über parakrine Signale epithelialer Tumorzellen gesteuert wird, stellt die Beleuchtung der Stromaregulation einen essentiellen Schritt für die Immuntherapie des PDAs dar.Erste Daten weisen darauf hin, dass CAFs und MDSCs gemeinsam die Invasion zytotoxischer T-Zellen verhindern. Darauf aufbauend verfolgen wir die Hypothese, dass die Kombinationstherapie aus CAF- und MDSC-Depletion das immunsuppressive Tumormilieu attenuiert und den Zustrom zytotoxischer T-Zellen fördert. Um in das komplizierte Gleichgewicht der Stromazellen einzugreifen bedarf es jedoch eines tiefgründigen Verständnisses der parakrinen Signalwege, welche Stromainteraktionen regulieren.Anhand eines genetisch modifizierten Mausmodells wollen wir ergründen, wie CAFs und MDSCs kooperieren, um eine effektive Immunabwehr zu verhindern. Die Immuntherapie basiert auf spezifischer CAF- und MDSC-Depletion zur Aufhebung der Immunsuppression. Neoadjuvante PDA-Biopsien werden komplementiert durch therapierte PDA-Proben, um eine detaillierte Evaluation der therapeutischen Wirkung auf eine Vielzahl von Zellarten zu ermöglichen. Dafür werden wir RNA-Einzelzellsequenzierung zur Bestimmung von Stromazellen und deren Regulation im PDA einsetzen. Diese mechanistischen Studien werden durch Bestimmung der Immunzellpopulationen, funktionale Assays sowie Überlebensstudien ergänzt. Durch den Vergleich der in vivo Daten zu humanem PDA streben wir an, die Zusammenhänge zwischen den Stromazellen auf den humanen Tumor zu übertragen. Anhand von Tumorexplantaten können wir dabei durch RNA-Sequenzierung und Immunfluoreszenz die Übertragbarkeit unseres Modells auf den Menschen überprüfen.Die CAF/MDSC-Kombinationstherapie soll die lokale Immunsuppression im PDA aufheben und die Immunantwort fördern. Unser Ziel ist dabei die Translation unserer in vivo-Studien in eine neue Strategie zur Stromamodulation in PDA-Patienten. Diese neue Immuntherapie ist von erheblicher klinischer Relevanz, um das Überleben der PDA-Patienten durch verstärkte Immunantwort und Sensitivierung des PDA für weitere Chemotherapeutika zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Kenneth P. Olive, Ph.D.