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CAF/MDSC-Kombinationstherapie im Pankreaskarzinom

Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Hämatologie, Onkologie
Zellbiologie
Förderung Förderung von 2020 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439440500
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Aktuellen Hochrechnungen zufolge wird das duktale Adenokarzinom des Pankreas (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) im Jahr 2030 die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in Deutschland und den USA sein. Diese Tumore zeichnen sich durch eine hohe zelluläre Diversität und einen großen Anteil stromaler Zellen aus. Tumorzellen schaffen sich ihre eigene Nische, in der sie dank ausgeprägter lokaler Immunsuppression vor dem körpereigenen Immunsystem geschützt sind. Die genauen Mechanismen, wie Tumorzellen aktiv diverse Subpopulationen an Stromazellen rekrutieren und zu ihrem Zweck umprogrammieren, sind bisher noch weitgehend unbekannt. Vorherige Studien haben Sonic Hedgehog (SHH) als einen wichtigen Signalweg identifiziert, der ausgehend von malignen Tumorzellen für die Ausprägung verschiedenster Phänotypen in PDAC verantwortlich ist. Mit Hilfe eines genetisch modifizierten Mausmodells wurde bereits gezeigt, dass eine Unterbrechung der SHH-Kaskade vermindertes Wachstum der Tumor-assoziierten Fibroblasten (cancer-associated fibroblasts, CAFs) zur Folge hat, die Dedifferenzierung von Tumorzellen induziert, die Infiltration von myeloiden Zellen erhöht, und sich das vaskuläre Netzwerk verdichtet. Interessanterweise sind die spezifischen Rezeptoren für den SHH-Signalweg nur in CAFs exprimiert. Der Versuch, den Einfluss von SHH auf myeloide Zellen oder Endothelzellen in Kokulturexperimenten nachzuvollziehen war bisher nicht erfolgreich, was auf ein weitaus komplexeres parakrines System in der pankreatischen Tumorumgebung hinweist. Im Rahmen dieses DFG-Forschungsstipendiums haben wir eine neue ex vivo Plattform entwickelt, die es uns erlaubt, die zelluläre Vielfältigkeit und räumliche Auflösung der natürlich gewachsenen Tumore beizubehalten. An Stelle von in vivo-Experimenten, in welchen eine tumortragende Maus mit einer Substanz behandelt wird, erlauben uns humane und murine Tumor-Explante das zeitgleiche Testen von vielen therapeutischen Ansätzen in verschiedenen Konzentrationen in der gleichen Tumorumgebung. Um die Funktionalität unserer Methode zu überprüfen, haben wir den Einfluss des parakrinen SHH-Signalwegs in PDAC auf das vaskuläre System aufgeschlüsselt. Kleinschrittig verfolgten wir dabei, wie SHH von Tumorzellen sekretiert und dieses Signal von CAFs registriert wird, wodurch es zu verstärkter Sekretion von WIF1 in den extrazellulären Raum kommt. Dies verhindert die Aktivierung des VEGF-Signalwegs, der für das Gefäßwachstum essentiell ist. Tatsächlich konnten wir den in vivo beschriebenen Effekt ex vivo in humanen und murinen PDAC- Explanten nachvollziehen. Zudem erlaubt uns Einzelzellsequenzierung die Identifizierung beteiligter Zelltypen und Signalfaktoren. Auf Grundlage dieses neuen experimentellen Ansatzes wollen wir aufklären, wie CAFs und myeloide Zellen die lokale Immunsuppression in PDAC bestimmen. Beide Populationen verhindern das Einwandern, die Expansion, und die Aktivität von zytotoxischen T Zellen. Durch die Kombination von Tumor-Explanten und bioinformatischen Analysen streben wir die Identifizierung von Signalfaktoren zwischen CAFs und myeloiden Zellen an. Zudem wollen wir ergründen, welche myeloiden Subpopulation durch die Inhibition des SHH-Signalwegs in die Tumorumgebung migriert, und wie eine Kombination aus CAF- und myeloider Zell-Depletion die lokale Immunsuppression im PDAC aufheben und somit die Immunantwort fördern kann.

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