TB Compare - Untersuchung neuartiger schützender Immunantworten gegen den zoonotischen Erreger der Rinder- und Human-Tuberkulose.

• Antragsteller: Bjoern Corleis, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439662427

Erreger des Mycobakterium complex (Mtbc) sind die Ursache für den Tod von jährlich 1-2 Millionen Menschen aber auch Nutztieren und Wildtieren. Eine Immunantwort die gegen Mtbc schützt ist unzureichend erforscht. Im experimentellen Mausmodell der humanen Tuberkulose wurde das Zytokin IFNγ als essentieller Bestandteil einer schützenden Immunantwort beschrieben. Dies geschieht durch die Hochregulierung des Enzyms inducible nitric oxide synthase (iNOS). Obwohl iNOS im Tiermodell eine bedeutende und schützende Funktion gegen dieTuberkulose aufweist, scheint es im natürlichen Wirt, wie dem Menschen und das Rind, keine signifikante Rolle zu haben. Dies unterstreicht die Wissenslücke in unserem Verständnis einer schützenden Immunantwort gegen die Tuberkulose im natürlichen Wirt. Erstaunlicherweise sind Rinder zwar anfällig gegen die Rindertuberkulose verursacht durch Mycobakterium bovis, jedoch kann das bovine Immunsystem erfolgreich den humanen Erreger Mycobakterium tuberculosis (Mtb) bekämpfen. Die Wirkmechanismen hierfür sind gänzlich unbekannt. Der Projektantrag arbeitet mit der Hypothese, dass die Untersuchung der Rolle von IFNγ in Mtb infizierten Zellen aus verschiedenen Säugetieren durch vergleichende und systemische Immunologie uns ermöglicht besser zu verstehen welche Signalwege entweder zu einer schützenden oder verwundbaren Immunantwort führen. Der synchronisierte Vergleich von verschiedenen Zelllinien und primäre Makrophagen aus Rind, Mensch und Maus erlaubt die Untersuchung der anti-mycobakteriellen Schutzmechanismen, den Einfluss von iNOS und die Stressantwort von Mtb in Makrophagen aus 3 verschiedenen Säugetieren. Die Durchführbarkeit dieses Projektes ist durch die etablierten Methoden, den Zugang zu Makrophagen aus verschiedenen Säugetieren und den in-house entwickelten Mtb Reporterstämmen gegeben. Im ersten Teil des Projekts wird die Hypothese untersucht, dass IFNγ in verschiedenen Säugetieren unterschiedliche Stressantworten in Mtb auslöst. Dies wir mit Hilfe von eigens entwickelten Mtb Stressreporter-Stämmen untersucht. Parallel dazu wird mit Hilfe von optimierten Verfahren der mRNA Transfektion der Einfluss der artifiziellen Hochregulierung von iNOS in Makrophagen aus Mensch und Rind zur Bekämpfung von Mtb untersucht. Im zweiten Projektteil wird untersucht, wie in vitro Makrophagen aus Rindern Mtb kontrollieren. Mit Hilfe von single cell RNAseq werden die hochregulierten anti-mycobakteriellen Programme in den verschiedenen Spezies und deren Einfluss auf das intrazelluläre Mtb Wachstum betrachtet. Der Einsatz von siRNA Technologie wird dann den kausalen Zusammenhang zwischen diesen Genen und dem anti-mycobakteriellen Schutz testen. Unser systematischer Vergleich von verschiedenen Säugetierzellen wird zu einem verbesserten Verständnis von schützenden Mechanismen gegen die Tuberkulose im natürlichen Wirt beitragen. Dies wird die Entwicklung von Therapien und neuen Impfstoffen reduzieren, die lediglich im experimentellen Wirt wirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Bryan Bryson