Adrenerge Regulation spinaler Neurone bei chronischem Schmerz: Wirkt das noradrenerge deszendierende Schmerzkontrollsystem aufgrund spinaler Reorganisation bei chronischem Schmerz fazilitierend?

• Antragstellerin: Dr. Silke Hirsch
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439922175

Die Mechanismen chronischer Schmerzen sind noch nicht vollständig verstanden. Allerdings scheint das sympathisch adrenerge System mit vielen chronischen Schmerzzuständen zu interagieren. Die Untersuchung der adrenergen Regulation spinaler Neurone neuropathischer Mäuse mittels elektrophysiologischer Ableitung dieser Neurone in vivo soll folgende Frage beantworten: Kehrt eine, vermutlich Neuropathie-induzierte, spinale Hochregulation der exzitatorischen alpha1-Adrenozeptoren die deszendierende Hemmung in eine Förderung spinaler Nervenaktivität um? Im Gesunden herrscht eine Inhibition spinaler Neurone durch adrenerge deszendierende Einflüsse vor, die durch die inhibitorisch wirkenden alpha2-Adrenozeptoren vermittelt wird. Einzelne spinale Neurone, die Synapsen mit Afferenzen verschiedener Modalitäten haben (wide dynamic range-Neurone) und rezeptive Felder in der Hinterpfote besitzen, sollen extrazellulär abgeleitet und ihre evozierte Aktivität vor, während und nach der elektrischen und optogenetischen Stimulation des Locus Coeruleus aufgezeichnet werden. Locus Coeruleus ist der Hirnstammkern mit der größten Dichte adrenerger Zellen und maßgeblich an der deszendierenden Hemmung beteiligt, die einen akuten Schmerzreiz beim Gesunden abschwächen kann. Vergleichend sollen dieselben neuronalen Parameter nach Kühlung des Rückenmarks proximal der Hinterpfotenrepräsentation aufgezeichnet werden, um die Auswirkungen gedämpfter deszendierender Einflüsse denen gesteigerter deszendierender Einflüsse gegenüberstellen zu können. Intrathekale pharmakologische Antagonisierung adrenerger Rezeptorsubtypen mittels spezifischer α1- bzw. α2-Liganden (Terazosin und Atipamezol) soll die Beteiligung der beiden Rezeptortypen an der spinalen neuronalen Aktivität klären. Histologische und molekulare Untersuchungen sollen der Quantifizierung beider Rezeptortypen im Rückenmark dienen. Des Weiteren sollen die spinalen Dorsalhornzellen mittels molekularer Marker identifiziert werden, auf denen die α Adrenozeptoren lokalisiert werden. Bei neuropathischen Schmerzen wirkt das deszendierende System vermutlich schmerzfördernd, etwa durch ein verschobenes Verhältnis der spinalen α1/α2-Adrenozeptoren. Diese Hypothese soll am Tiermodell geprüft werden. Hierzu wollen wir elektrophysiologische, pharmakologische und histologische Untersuchungen an Mäusen durchführen, die eine Läsion des Ischiadikus erhielten, um eine Neuropathie zu induzieren. Außerdem soll eine Gruppe an Tieren untersucht werden, die einen Knochenbruch erlitten und so ein Modell für das Komplexe Regionale Schmerzsyndrom darstellen. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen könnte zu einem gezielteren Therapieansatz führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen