Regulation des Startes der Blutgerinnung durch Tissue Factor (TF)-Aktivierung

• Applicant: Professor Dr. Bernd Engelmann
• Subject Area: Anatomy and Physiology
• Term: from 2007 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 44028279

Steigerungen der Fibrinbildung spielen für die Mortalität kardiovaskulärer Erkrankungen eine entscheidende Rolle, da sie hauptverantwortlich für die organschädigenden Vasokklusionen sind. Die Fibrinbildung wird vorwiegend durch das Membranprotein Tissue Factor (TF) gestartet. Um seine Funktion erfüllen zu können, muss TF allerdings erst selbst aktiviert werden. Die molekularen Prozesse, die diesem zentralen ersten Schritt der Blutgerinnung zugrundeliegen, sind trotz langjähriger Untersuchungen weitgehend unbekannt. Vorarbeiten deuten darauf hin, dass die TF-Aktivierung durch schnelle Modifikationen redox-aktiver TF-Cysteine (Disulfidaustausch) induziert wird, die essentiell für den Startprozess sind. Der Disulfidaustausch stellt eine neue, durch Thiol Isomerasen vermittelte posttranslationale Proteinmodifikation dar. In dem Forschungsprojekt soll der Mechanismus der TF-Regulation durch Oxidoreduktasen wie Protein Disulfid Isomerase und ERp57 geklärt werden. Auch soll analysiert werden, inwieweit Thiol Isomerasen zusammen mit reaktiven Sauerstoffspezies den Gerinnungsstart beeinflussen. Die TF-Aktivität ist abhängig von Membran-Cholesterol und TF ist in Kompartimenten angereichert, in denen Cholesterol-reiche Membrandomänen (Rafts) akkumulieren (z.B. Mikropartikel). Raft-Lokalisation und Disulfidaustausch könnten die TF-Aktivierung bzw. -Inaktivierung koordiniert steuern. Es ist zu erwarten, dass die Untersuchungen grundlegende neue Erkenntnisse zum Startprozess der Blutgerinnung ergeben werden.

• DFG Programme: Research Grants