Regulation des Startes der Blutgerinnung durch Tissue Factor (TF)-Aktivierung
Final Report Abstract
Die initiale Aktivierung des Blutgerinnungssystems und der Thrombosebildung wird über die Aktivierung (Dekryption) von TF vermittelt. Die Mechanismen dieser TF-Aktivierung waren bislang weitgehend unbekannt. In dem Forschungsvorhaben wurden wichtig molekulare Prozesse der TF-Aktivierung identifiziert und deren in vivo-Bedeutung nachgewiesen. Die Oxidoreduktase PDI fordert die TF-Aktivierung indem sie ein Disulfid zwischen Cys186 und Cys209 in der extrazellulären Domäne von TF induziert. Liegen die beiden Cysteine hingegen als freie Thiole bzw. gemischtes Disulfid vor, so ist TF funktionell inaktiv. Ein weiterer Aktivierungsmechanismus des extrinsischen Gerinnungssystems wird durch Inaktivierung des TF-Antagonisten TFPI vermittelt. Von Neutrophilen aktiviertes NE bewirkt zusammen mit extrazellulären Nukleosomen eine lokale Spaltung von TFPI. Dies ermöglicht die TF-induzierte Aktiviemng der Fibrinbildung innerhalb von intakten Blutgefässen. Die durch TFPI-Abbau vermittelte TF-Aktivierung vermittelt insbesondere die Entstehung von Thrombosen in Mikrogefässen von Leber und Milz. Diese Thrombosen bilden einen unabhängigen Mechanismus der angeborenen Immunität. Da die molekularen Prozesse, die physiologische Thrombosen unterstützen, stark mit denjenigen überlappen, die pathologische arterielle Thrombosen induzieren, stellen sie vermutlich die biologische Basis fur Thrombosen in grossen Blutgefässen dar.
Publications
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2008. Protein disulfide isomerase acts as an injury response signal that enhances fibrin generation via tissue factor activation. J. Clin. Inv. 118:1110-1122
Reinhardt, C , von Brühl, M.-L., Manukyan, D., Grahl, L., Lorenz, M., Altmann, B., Dlugai, S., Hess, S., Konrad, I., Orschiedt, L., Mackman, N., Ruddock, L., Massberg, S., and Engelmann, B.
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2008. Protein disulfide isomerase as a trigger for tissue factor-dependent fibrin generation. Thromb. Res. 122 (Suppl. 1):S19-S22
Manukyan, D., von Brühl, M.-L., Massberg, S., and Engelmann, B.
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2010. Reciprocal coupling of coagulation and itmate immunity via neutrophil serine proteases. Nat. Med. 16: 887-96
Massberg, S., Grahl, L., von Bruehl, M.L., Manukyan, D., Pfeiler, S., Goosmann, C , Brinkmann, V., Lorenz, M., Bidzhekov, K., Khandagale, A.B., Konrad, I., Kennerknecht, E., Reges, K., Holdenrieder, S., Braun, S., Reinhardt, C , Spannagl, M., Preissner, K.T., Engelmann, B.
