Die Rolle der miR-107-abhängigen Signalnetzwerke bei der Hepatokarzinogenese

• Antragsteller: Dr. Mirco Castoldi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440603844

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) macht 90% aller primären Leberkrebsarten aus. Es ist die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Mortalität und die fünfthäufigste Krebsart weltweit. Trotz wichtiger Fortschritte sind die Behandlungsmöglichkeiten für das HCC weiterhin nicht für alle Patienten optimal, so dass auch das Gesamt-Überleben nach der Diagnose eingeschränkt ist. Daher ist es von großer Bedeutung, die molekularen Mechanismen der Hepatokarzinogenese besser zu verstehen und basierend darauf neue diagnostische und therapeutische Strategien zu entwickeln. Epigenetische Modifikatoren, einschließlich miRNA-vermittelter Prozesse, wurden als wichtige mechanistische Faktoren und mögliche therapeutische Ziele für das hepatozelluläre Karzinom identifiziert. Micro(mi)RNAs, eine Klasse von hochkonservierten kleinen nicht-kodierenden RNAs, sind zentrale Regulatoren der Entwicklung und Progression des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Obwohl bei den Studien zu miRNAs in HCC große Fortschritte erzielt wurden, sind die Mechanismen, die der Dysregulation von miRNAs-assoziierten Netzwerken und ihrer Interaktion mit anderen regulatorischen Netzwerken bei der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms zugrunde liegen, nicht ausreichend verstanden.Als Basis dieses Forschungsantrages entwickelten wir die Hypothese, dass die HCC-Entwicklung in murinen HCC-Modellen homogenere Transkriptionsprofile in Screening-Ansätzen aufweisen könnte als humane Array-Analysen, was möglicherweise zur Entdeckung von bisher nicht erkannten Transkriptionsnetzwerken in HCC führen könnte. Basierend auf dieser Hypothese hat unsere Arbeitsgruppe einen neuartigen, systembiologischen Ansatz entwickelt und kürzlich veröffentlicht, der - ausgehend von den integrierten Analysen von drei verschiedenen Mausmodellen des hepatozellulären Karzinoms - zur Entdeckung eines bisher nicht erkannten miRNA-gesteuerten Transkriptionsnetzwerks führte, das die Hepatokarzinogenese beim Menschen reguliert.In diesem Antrag planen wir, die spezifische mechanistische Rolle miR-107-assoziierter Signalwege in der Karzinogenese und Progression von HCC systematisch zu untersuchen. Erste vorläufige Daten, auf denen der aktuelle Antrag basiert, deuteten an, dass miR-107 als Tumorsuppressorgen fungieren könnte. Daher werden wir mit modernsten methodischen Ansätzen systematisch die Rolle der miR-107 bei der Förderung/Hemmung von Leberkrebsmerkmalen untersuchen. Der eingereichte Antrag besteht aus fünf miteinander verbundenen Arbeitspaketen. Mit diesem Antrag möchten wir eine neue und umfassende mechanistische Sichtweise auf die Rolle miR-107-abhängiger Signalwege Hepatokarzinogenese etablieren. Darüber hinaus könnten diese Experimente zur Identifizierung vielversprechender neuer Kandidaten für das pharmakologische Targeting miR-107-abhängiger Signalmoleküle führen und damit den Weg für neue diagnostische und therapeutische Ansätze in der Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Tom Lüdde, Ph.D.