Entwicklung und Untersuchung von isotopenmarkierten Liganden für die Orexinrezeptor Subtypen OX1R und OX2R

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Gmeiner; Professor Dr. Olaf Prante
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440643129

Orexin-Rezeptoren mit ihren Subtypen OX1R und OX2R, die zur Klasse A der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören, gelten als hochinteressante pharmazeutische Targets. Während OX2R am Schlaf-Wach-Zyklus beteiligt ist, steht OX1R mit Essstörungen, Sucht und Schmerzverarbeitung in Verbindung. Interessanterweise wird OXR1 auf Dickdarmtumorzellen exprimiert und eignet sich prinzipiell für die Entwicklung rezeptorvermittelter Radiopharmazeutika für die Tumordiagnostik mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und die Tumortherapie. In der ersten Förderperiode entdeckten und untersuchten wir die für OX1R selektive Leitverbindung JH112. Basierend auf einer hochauflösenden Kristallstruktur des OX1R-JH112-Komplexes entwickelten wir eine Reihe von Heteroaryl-Analoga von JH112, darunter das Benzothiazol [18F]KB44 ein hirngängiger PET-Ligand. Außerdem haben wir eine Reihe von Fluorphenyl-Analoga entwickelt, darunter den OX1R/OX2R-Radioliganden [18F]KD10 und sein OX1R-selektives Derivat [18F]KD23. Um Zugang zu Konjugaten zu erhalten, die einen Metallchelator tragen, haben wir prosthetische Gruppen eingeführt, die an Linker in Position 6' der Phenylen- oder Position 4 der Heteroaryleinheit gebunden sind. Damit verfügen wir über eine Strategie, die nützlich sein wird, um Zugang zu Orexinrezeptor-bindenden Radioliganden für die Bildgebung und die therapeutische Ausrichtung auf periphere OXR-positive Tumoren zu erhalten. Auf der Grundlage dieser Untersuchungen zielt dieses interdisziplinäre Projekt auf die Entwicklung und Optimierung von Orexinrezeptor bindenden Radioliganden mit vofrteilhaften pharmakokinetischen Eigenschaften in vitro und in vivo ab. Um dieses Ziel zu erreichen, planen wir hydrophilere Radioliganden mit geringerer Plasmaproteinbindung zu entwickeln und zu synthetisieren, Konjugate einschließlich Linker und Chelatoren zu optimieren, um hochaffine OX1R-Radiotherapeutika zu entwickeln, und unsere Studien auf eine zweite, komplementäre Leitstruktur zu JH112 auszuweiten. Das finale Ziel dieses Projekts sind die Entwicklung von Orexin-Rezeptor-Liganden für die PET-Bildgebung im Gehirn mit hoher Affinität und günstiger Pharmakokinetik sowie die präklinische Tumortherapie mit einem vielversprechenden 161Tb-markierten Liganden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen