Senolyse bei Nierenerkrankung: Therapeutisches Potential und Risiken

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Anette Melk, Ph.D.; Professor Dr. Roland Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440774218

Die wichtige Rolle der zellulären Seneszenz im Rahmen der Alterung, aber auch für verschiedenste Krankheitsprozesse wurde in den vergangenen Jahren eindrücklich gezeigt. Seneszente Zellen können sind nicht mehr replizieren und deshalb nicht zur Gewebs-Homöostase beitragen. Zudem schaffen sie durch Sekretion pro-inflammatorischer Substanzen ein ungünstiges Mikromilieu. Aktuelle Studien in verschiedenen Organ-Systemen zeigen, dass sogenannte senolytische Therapien, bei denen gezielt seneszenten Zellen eliminiert werden, dem Funktionsverlust, der chronischen Inflammation und vor allem dem Alters-bedingten Regenerationsverlust entgegenwirken. In der alten Niere akkumulieren seneszente Zellen; außerdem können sie durch Stressfaktoren und Nierenerkrankungen auch in der jungen Niere induziert werden. Der Nachweis seneszenter Zellen in der Niere geht mit einer signifikanten Einschränkung der renalen Regenerationsfähigkeit einher. Unser Ziel ist es, bekannte senolytische Substanzen auf ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit in unseren etablierten zellulären und Tier-Modellen zu untersuchen. Unsere Hypothese ist, dass eine selektive Elimination von seneszenten Zellen zur Verbesserung Alters-assoziierter Nierenveränderungen führt und der durch Stressfaktoren induzierten akzelerierten Alterung entgegenwirkt. Im ersten Arbeitspaket (Aim 1) soll die effektivste Strategie zur Reduktion seneszenter Zellen herausgearbeitet werden. Dazu werden in Zellkultur-Experimenten die senolytischen Substanzen mit dem besten Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil definiert. Diese Senolytika werden dann auf ihr Potential untersucht, die Schädigung nach akutem Nierenversagen bei chronologisch gealterten Mäusen sowie bei jungen Mäusen mit akuter Vorschädigung zu verringern. Zusätzlich werden Mäuse einer Alterungskohorte mit senolytischen Substanzen behandelt, um den Effekt auf Alters-assoziierten Nierenveränderungen zu beurteilen. Im zweiten Arbeitspaket (Aim 2) wird die Fragestellung bearbeitet, ob die peri-operative Applikation von senolytischen Substanzen bei marginalen Spenderorganen das Transplantatüberleben positiv beeinflussen kann. Dabei wird zunächst ex vivo untersucht, ob der Einsatz senolytischer Substanzen in Organen marginaler Spender untersucht. Im Weiteren sollen derartig behandelte Organe iso- und allogen transplantiert werden, um den postulierten positiven Einfluss auf das Transplantatüberleben nachzuweisen. In einem translationalen Ansatz werden aufgrund von chronischem Transplantatversagen explantierte Nieren mit den vielversprechendsten Senolytika behandelt, um die Effekte im humanen System zu untersuchen. In unseren Untersuchungen wird ‚Senolyse‘ als ein neuer therapeutischer Ansatz evaluiert, der sowohl für die Behandlung von Eigen- als auch Transplantatnieren klinisch von Bedeutung ist. Das Projekt leistet außerdem einen wichtigen Beitrag zur Klärung des kausalen Zusammenhangs von renaler Seneszenz mit funktionellen und regenerativen Veränderungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen