Können regulatorische T Zellen für die Therapie der Neuromyelitis optica verwendet werden?

• Antragstellerin: Dr. Maria Hastermann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441072869

Neuromyelitis optica (NMO) ist eine schwere, entzündliche, schubförmig verlaufende und bisher nicht heilbare Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Primär werden Astrozyten zerstört, die einen Großteil des Stützgewebes der Neurone ausmachen und wichtige Supportivfunktionen im Gehirn übernehmen. Ihr Verlust führt im Verlauf der Erkrankung zu sekundärer Demyelinisierung (Verlust von Oligodendrozyten (Neuronenfortsätze ummantelnde Zellen) und damit verminderter Leitungsfähigkeit neuronaler Signale) und zur Neuronenschädigung. Betroffene Patienten leiden unter motorischen, sensorischen und sensiblen Ausfällen, wie zum Beispiel Erblindung oder Lähmungserscheinungen. Ein besonderes Merkmal der NMO ist die periphere Bildung von Antikörpern (NMO-IgG/anti-AQP4-Antikörper) gegen den Wasserkanal Aquaporin 4 (AQP4). Die Pathogenese der NMO ist bisher unklar, jedoch konnten wir und auch andere Gruppen im Tiermodell eine Beteiligung von Effektor-T-Zellen zeigen. Des Weiteren konnte bei NMO Patienten eine generalisierte Hochregulierung der allgemeinen T Zellaktivität sowie das Vorhandensein von AQP4 spezifischen T Zellen, die durch AQP4-Peptide aktiviert werden können, nachgewiesen werden. Sowohl zelluläre als auch nicht zelluläre Bestandteile des Immunsystems spielen im gesunden Individuum eine wichtige Rolle bei der Abwehr gegen Antigene die als „nicht-selbst“ erkannt werden. Jedoch können sich diese, im Rahmen einer auf Kreuzreaktivität beruhenden Dysregulation des Immunsystems (Autoimmunität), gegen „selbst“ richten. Daher beinhaltet das Immunsystem wirkungsvolle Gegenmechanismen welche Autoimmunität verhindern, ein Teil davon sind regulatorische T Zellen (Treg). Treg spielen eine wichtige Rolle bei der Wahrung peripherer Toleranz. Die Relevanz der Treg bei der Unterdrückung von Autoimmunerkrankungen wird durch immer mehr Studien deutlich. Da es aber in Bezug auf die Treg Funktionalität und deren möglichen therapeutischen Nutzen bei NMO Patienten bisher an Erkenntnissen mangelt, zielt dieses Projekt auf a) die Charakterisierung der Anzahl und Funktionalität der Treg bei NMO Patienten, b) die Untersuchung der Funktionalität der Treg bei NMO Patienten, insbesondere der AQP4-spezifischen Treg und c) die Etablierung einer stabilen und, in ausreichendem Maß und Qualität für Zelltherapie, expandierbaren AQP4-spezifischen regulatorischen T Zellkultur ab. Letzten Endes werden die Ergebnisse dieses Projektes den Weg hin zur effizienten, zielgerichteten und nebenwirkungsarmen Zelltherapie der NMO ebnen. Im Idealfall wird die Zelltherapie mit körpereigenen, ex vivo vermehrten, AQP4 spezifischen Treg der nebenwirkungsarmen Coupierung von Schüben und hoffentlich auch der Prävention erneuter Rückfälle dienen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen