Funktion des Natrium-gekoppelten neutralen Aminosäure-Transporters SNAT2 in der Regulation der epithelialen Apoptose und der angeborenen Immunantwort beim akuten Lungenschaden/ARDS

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Kübler
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441105380

Das akute Atemnotsyndrom (ARDS), eine schwere Komplikation bei Pneumonie, Sepsis oder COVID-19, ist die häufigste Todesursache von Intensivpatienten und kann derzeit nicht effektiv pharmakologisch behandelt werden. ARDS ist durch eine Hyperinflammation der Lunge und die Apoptose von Epithelzellen mit Verlust der alveolaren Barrierefunktion gekennzeichnet. Im vorliegenden Antrag postulieren wir, dass diese pathologischen Prozesse durch den Natrium-gekoppelten neutralen Aminosäuretransporter SNAT2 reguliert werden. In der vorherigen Förderperiode hatten wir SNAT2 als einen neuen Transporter im Alveolarepithel identifiziert. Initial fokussierend auf seine Ionenkanalfunktion konnten wir dessen Relevanz für die alveoläre Flüssigkeitsresorption und die Resolution des Lungenödems nachweisen. Im aktuellen Projekt konzentrieren wir uns nun auf die Rolle von SNAT2 als essentiellen Aminosäuretransporter und seine Bedeutung für den Metabolismus alveolärer Epithelzellen und Zellen des angeborenen Immunsystems beim ARDS. In Vordaten zeigen wir, dass Entzündungsmediatoren SNAT2 in Alveolarepithelzellen herunterregulieren und dass dieser Funktionsverlust den epithelialen Zelltod auslöst, vermutlich durch exzessive Stimulation der Autophagie. Parallel dazu zeigen wir, dass SNAT2 in Neutrophilen und Makrophagen für Entzündungsreaktionen wie oxidativen Burst und Phagozytose notwendig ist. Auf der Basis dieser Vordaten wollen wir nun die zellulären Mechanismen, durch die SNAT2 die Funktion von Epithel- und Immunzellen reguliert, und die Bedeutung dieser Regulation im Kontext ARDS erforschen. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Aufnahme von Glutamin über SNAT2 die Synthese von Zellbausteinen unter Stress gewährleistet, so dass SNAT2 einerseits die Proliferation von Epithelzellen und die alveoläre Barrierefunktion fördert, und gleichzeitig Entzündungsreaktionen angeborener Immunzellen unterstützt. In Mausmodellen des akuten Lungenschadens mit Zelltyp-spezifischer SNAT2-Deletion und in vitro-Assays an isolierten Primärzellen sollen die Auswirkungen von SNAT2-Gain- oder Loss-of-Function und Glutaminmangel bzw. -repletion auf Zellstoffwechsel, Proliferations-, Autophagie- und apoptotische Signalwege sowie Entzündungsreaktionen untersucht werden. Wir postulieren, dass SNAT2 durch die Aufrechterhaltung der alveolären Epithelbarriere und die gleichzeitige Förderung von (Hyper-)Inflammation eine zweischneidige Rolle in der Pathophysiologie des ARDS spielt, so dass Strategien, die auf eine Zelltyp-spezifische Modulation von SNAT2 abzielen, den vielversprechendsten therapeutischen Ansatz bieten könnten. Das vorliegende Projekt soll das Verständnis der molekularen Mechanismen, die dem ARDS als häufiger tödlicher Komplikation mit großem, ungedeckten medizinischem Bedarf zugrunde liegen, erweitern mit dem Ziel, SNAT2 als therapeutisches Target zur Verbesserung des klinischen Outcome bei kritisch kranken Patienten zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen