Anti-schistosomale Biarylalkylcarbonsäureamide: Weiterentwicklung und Zielstrukturaufklärung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Schistosomiasis stellt immer noch eine der bedeutendsten parasitären Erkrankungen weltweit dar, bei der das therapeutische Arsenal alarmierend gering ist. Die Entwicklung neuer Wirkstoffkandidaten ist daher essenziell. In eigenen Vorarbeiten wurden Biarylalkylcarbonsäurederivate mit antischistosomaler Potenz gegen kultivierte Wurmpaare bei einer Konzentration von 10 µM identifiziert. Im jetzt abgeschlossenen Projekt wurden umfangreiche strukturelle Variationen der Grundstruktur vorgenommen, die eine Fülle von zusätzlichen Informationen zu den Struktur-Wirkungs-Beziehungen lieferten, jedoch nicht zu Verbindungen mit signifikant gesteigerter Wirkung führten. Aufgrund von Docking-Untersuchungen wurde die Aldose-Reduktase von Schistosoma mansoni (SmAR) als Zielstruktur der Biarylalkylcarbonsäureamide ausgeschlossen. Ein zusätzlicher Liganden-basierter Ansatz lieferte eine Anzahl von Hemmstoffen der SmAR, die unterschiedliche Bindungsaffinitäten in einem in diesem Projekt etabliert Enzymassay aufwiesen, jedoch keine signifikante antischistosomale Wirksamkeit aufwiesen. Die SmAR erscheint damit nicht als valide Zielstruktur für künftige Wirkstoffentwicklungen geeignet zu sein. Insgesamt kann dieser Ansatz als abgeschlossen gelten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Synthese und in vitro-Testung von Biarylalkylcarbonsäure- und Ebselen-Derivaten gegen Schistosoma mansoni, Dissertation, Marburg, 2020.
A. M. Peter Ventura
-
Synthesis and antischistosomal activity of linker‐ and thiophene‐modified biaryl alkyl carboxylic acid derivatives. Archiv der Pharmazie, 354(12).
Peter Ventura, Alejandra M.; Haeberlein, Simone; Konopka, Leonie; Obermann, Wiebke; Grünweller, Arnold; Grevelding, Christoph G. & Schlitzer, Martin
-
Entwicklung von Biarylalkylcarbonsäure- und Indol-Derivaten als potenzielle anthelminthische Wirkstoffe gegen Schistosoma mansoni, Dissertation, Marburg.
S. Reul
