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MicroRNA vermittelte Regulation von Schlüsselelementen des Mediatorkomplexes (MED) und deren funktionelle Rolle im kastrationsresistenten Prostatakarzinom

Fachliche Zuordnung Reproduktionsmedizin, Urologie
Förderung Förderung von 2020 bis 2025
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442018037
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Prostatakrebs (PCa) ist mit einer Inzidenz von mehr als 1,46 Millionen neuen Fällen pro Jahr weltweit der häufigste bösartige Tumor bei älteren Männern. Die Hauptursache für Morbidität und Mortalität ist sein Fortschreiten in ein hormonrefraktäres oder kastrationsresistentes Stadium (CRPC) mit seiner metastatischen Form (mCRPC). Doch selbst bei CRPC ist der Androgenrezeptor (AR) noch aktiv und empfindlich für weitere Therapieoptionen. Eine davon ist die Anwendung von hemmenden AR-bindenden Liganden, wie Enzalutamid. Leider entwickelt aber immer noch ein erheblicher Teil der Patienten im Laufe der Behandlung eine Resistenz gegen diese Therapie, wobei die AR-Spleißvariante AR-V7 eine wesentliche Rolle spielt. Insgesamt ist deshalb nach wie vor die Suche nach neuen therapeutischen Strategien zur Behandlung von CRPC/mCRPC zwingend erforderlich. Der Mediator (MED)-Komplex ist an der Transkriptionsregulierung, an Enhancer-Promoter-Interaktionen und an der Chromatinarchitektur beteiligt. Eine Hauptfunktion des MED-Komplexes besteht darin, regulatorische Signale von DNA-gebundenen Transkriptionsfaktoren direkt an die RNA-Polymerase II weiterzuleiten, die für die Transkription verantwortlich ist. Wir analysierten die miRNA-vermittelte Regulation von zwei wichtigen Komponenten des MED-Komplexes, MED12 und MED15, und ihre funktionelle Rolle im CRPC. Dies beinhaltete auch die Re-Sensitivierung von CRPC gegenüber Antiandrogen-Behandlung (Enzalutamid oder Abirateron), und die kombinierte Behandlung mit einem TGFß-Antagonisten. Wir untersuchten zwei verschiedene Strategien zur Reduzierung von AR/AR-V7. Ein Knockdown der MED-Komplex-Komponente MED12 verringerte die Proteinexpression von AR und AR-V7. Weiterhin identifizierten wir AR und AR-V7 als Ziele der mikroRNA miR-454-3p. Dementsprechend reduzierte die Transfektion von synthetischem miR-454-3p die Proteinexpression von AR in beiden EnzR-Zelllinien und die von AR-V7 in der DuCaP-EnzR-Zelllinie, ohne MED12 zu beeinträchtigen. Darüber hinaus verringerte die Ausschaltung von MED12, aber nicht von miR-454, die Lebensfähigkeit der Zellen in beiden Zelllinien. In einem parallelen Ansatz wurde miR-454 durch die Verwendung von circ-RNAs als miR-454- Sponge gehemmt. Dies führte zu einer signifikanten Induktion des Zelltods und einer reduzierten Proliferation in verschiedenen 2D- und 3D-PCa-Modellen. In einer in vivo-Therapiestudie an Mäusen mit Prostatakarzinom-Xenograft führte die therapeutische Anwendung von miR- 454-spezifischen circ-RNAs, die in polymeren Nanopartikeln auf Polyethylenimin (PEI)-Basis formuliert waren, zu tumorhemmenden Effekten. In einem zweiten Ansatz hemmten wir die MED12-Expression in LNCaP (AR+, Enz-empfindlich), 22Rv1 (AR-V7+, EnzR-resistent) und PC3 (AR-, Enz-unempfindlich) Zellen. Die Hemmung von MED12 reduzierte die Zellproliferation in allen Zelllinien und verringerte die Proliferation in den jeweiligen 3D-Sphäroiden. Darüber hinaus hemmte der Knockdown von MED12 in 22Rv1-Zellen den AR-Signalweg, die Sekretion von prostataspezifischem Antigen, AR-Zielgene und die AR-V7-Expression. In Kombination mit Enzalutamid verringerte die MED12- Hemmung die AR-Aktivität sowohl in LNCaP- als auch in 22Rv1-Zellen. Insgesamt deuten die Ergebnisse unserer Studie darauf hin, dass MED12 ein potenzielles Ziel für die künftige PCa Behandlung in Verbindung mit Enzalutamid-Resistenz ist. MED12 kann die AR-Aktivität regulieren und seine Hemmung kann die Reaktion auf Enzalutamid bei PCa modulieren. Die miR-454-3p hat AR und AR-V7 als Target. Der duale Ansatz, entweder die miRNA-454 zu ersetzen oder zu hemmen, bietet Flexibilität bei der Gestaltung der Behandlung und könnte personalisierte Optionen auf der Grundlage individueller Patientenprofile bieten.

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