Evaluation intrahepatischer Immun- und virologischer Mechanismen der Immunpathologie in chronisch infizierten Hepatitis-B-Patienten mittels Feinnadelaspirationsbiopsien

• Antragstellerin: Dr. Shirin Nkongolo
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442362849

T-Zell-Erschöpfung ist ein definierendes Charakteristikum chronischer viraler Infektionen. Es gibt wohl keine andere menschliche Krankheit, die zu ausgeprägterer T-Zell-Erschöpfung führt als die chronische Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV). Die meisten dieser Patienten werden bei der Geburt infiziert. HBV ist ein DNA-Virus mit niedriger Mutationsrate. Bei zudem hoher Virus- und Antigenlast zeigen chronische Hepatitis B (CHB)-Patienten eine ausgeprägte Erschöpfung der T-Zell-Immunität. Diese gibt es auch bei CHB-Patienten mit Leberkarzinom, bei denen die Arbeitsgruppe Gehring gezeigt hat, dass sogar Tumor-spezifische T-Zell-Antworten stärker waren als HBV-spezifische Antworten. Mechanismen der T-Zell-Erschöpfung wurden im Mausmodell definiert und auf Checkpoint-Inhibitor-Therapien übertragen. Die Anti-PD-1-Therapie stellt teilweise die HBV-spezifische T-Zell-Immunität in vitro wieder her. Jedoch löst diese Therapie nur einen Teil der Immunantwort aus, da die Expression inhibitorischer Rezeptoren nur einer von mehreren Faktoren ist, die die T-Zell-Funktionalität steuern. Für CHB bedeutet die Wiederherstellung der T-Zell-Immunität, 1) T-Zell-spezifische Defekte zu überwinden und 2) die tolerogene Umgebung der Leber zu brechen. Vorausgehende Arbeiten der Arbeitsgruppe Gehring untersuchten Blut- und Leberproben von Patientenkohorten, um Immunprofile während der Leberentzündung zu definieren. Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Leberbiopsien identifizierten sie eine Population von CD8-T-Zellen mit einem aktivierten Gewebe-residenten transkriptionellen Phänotypen, die nur bei Patienten mit Leberinflammation vorkam. Diese Population exprimierte in hohem Maß die inhibitorischen Rezeptoren PD-1, Tim-3 und Lag-3. Im Gegensatz zu inhibitorischen Phänotypen war diese CD8-T-Zell-Population die einzige, bei der das antivirale Zytokin IFN-γ und der zytotoxische Effektor Fas-Ligand nachweisbar waren. Diese Daten weisen darauf hin, dass die Umgebung während der Leberinflammation die inhibitorische Rezeptorexpression aufhebt und so die T-Zell-Funktion fördert. Wir nehmen daher an, dass eine immunologische Definition von Phasen der Leberinflammation ein Immunprofil zeigen wird, das die Toleranz in der Leber brechen kann. Dies hat das Potenzial, immuntherapeutische Ziele zu identifizieren, die die T-Zell-Funktion wiederherstellen können für eine Immuntherapie chronischer viraler Infektionen oder von Krebserkrankungen. Dieses Projekt wird i) den Phänotypen dieser CD8-T-Zellen validieren, korrespondierend zu ihrer genetischen Signatur, und untersuchen, ob diese bestimmte Population HBV-spezifisch ist; ii) die ruhende Population von T-Zellen identifizieren, aus der die beschriebene CD8-T-Zell-Population entsteht; iii) das inflammatorische Umfeld definieren, das die Funktion dieser CD8-T-Zell-Population steuert. Das Ziel ist es, spezifische CD8-T-Zellen für die Immuntherapie in der Leber anzusteuern und eine effektive antivirale Immunantwort zu definieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Adam J Gehring, Ph.D.