Evaluation intrahepatischer Immun- und virologischer Mechanismen der Immunpathologie in chronisch infizierten Hepatitis-B-Patienten mittels Feinnadelaspirationsbiopsien

• Antragstellerin: Dr. Shirin Nkongolo
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442362849

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Persistierender Leberschaden ist die Hauptursache für den Krankheitsprogress bei chronischer Hepatitis B (CHB), was zu Fibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom führt, mit ca. 820,000 Hepatitis-B-Virus (HBV)-assoziierten Todesfällen pro Jahr. Die genauen Mechanismen des Leberschadens waren bisher unklar. Wir haben intrahepatische Zellen von CHB-Patienten vor Therapie (mit erhöhten ALT-Werten/aktiver Leberschädigung) und unter Therapie (mit normalisierten ALT-Werten) u.a. mittels single-cell RNA sequencing untersucht. Dies identifizierte eine spezifische CD8-T-Zell-Population, die zum Zeitpunkt der Leberschädigung überrepräsentiert ist und ein besonderes Aktivierungsprofil aufweist. Diese hepatotoxischen CD8-T-Zellen können über einen Fas/Fas-Ligand-vermittelten Signalweg Zelltod in Leberzellen auslösen. Überraschenderweise handelt es sich nicht um HBV-spezifische, sondern polyklonale, unspezifische CD8-T-Zellen, die Leberzellen unabhängig davon, ob diese mit HBV infiziert sind oder nicht, abtöten können. Ein weiterer Aspekt war das erstmalige Verwenden von Zellen aus kryokonservierten Feinnadelaspirationen für Experimente. Dies ermöglicht es, nach single-cell-Analyse von frischem Material auf kryokonserviertes Material zurückzugreifen für weitere Validation, ohne erneute Leberproben von Patienten nehmen zu müssen – dies ist von Interesse für das Design klinischer Studien. Ergebnisse dieser Arbeit helfen substantiell für das Verständnis pathogener Mechanismen in CHB-Patienten, was für neue therapeutische Ansatzpunkte relevant ist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2022) The human male liver is predisposed to inflammation via enhanced myeloid responses to inflammatory triggers. Frontiers in Immunology 13:818612
  Kuipery A, Mahamed D, Nkongolo S, D’Angelo JA, Johnson-Valiente A, Mehrotra A, Chapman WC, Horton P, McGilvray I, Janssen HLA, Gehring AJ
  (Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.818612)