Der postnatale Leptinanstieg in der Etablierung der Hypothalamus-Fettgewebe-Achse

• Antragstellerin: Dr. Elena Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442385375

Fettleibigkeit und die damit verbundenen Krankheiten wie Diabetes Typ 2 und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehören zu den größten gesundheitlichen Problemen weltweit. Um Fettleibigkeit zu verhindern, müssen wir in erster Linie verstehen, wie diese entsteht.Damit im Körper eine stabile Fettgewebsmasse sichergestellt werden kann, müssen Organe, wie das Fettgewebe und das Gehirn, miteinander kommunizieren. Leptin ist ein Hormon, das im Fettgewebe gebildet wird und, als Komponente einer negativen Rückkopplungsschleife, den Appetit reduziert und den Energieverbrauch erhöht. Ein Weg in dem Leptin dies erreicht ist durch die Aktivierung afferenter Nervenfasern, die Erregungen aus der Peripherie, wie dem Fettgewebe, an das Zentralnervensystem weiterleiten. Das Zentralnervensystem integriert die erhaltene Information und leitet sie über sympathische Aktivierung an das Fettgewebe zurück. Eine Störung dieser wichtigen Hypothalamus-Fettgewebe-Achse führt zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme und Energiebalance im Körper, was schließlich in Übergewicht resultiert. Das neuronale Netzwerk, das die Nahrungsaufnahme reguliert, wird in der frühen Entwicklungsphase etabliert. In neugeborenen Mäusen steigt die Leptin Plasma und Messenger-RNA Konzentration im Fettgewebe um das 10-fache an. Der Anstieg beginnt an Tag 4 nach der Geburt, erreicht den Höchstwert an Tag 10 und sinkt bis Tag 16 wieder auf Basalwerte zurück. Obwohl die physiologischen Funktionen von Leptin ausführlich untersucht wurden, ist die Funktion des postnatalen Leptinanstiegs und seine Rolle in der Etablierung der afferenten Rückkopplungsschleife, welche die Genexpression von Leptin reguliert, weiterhin unbekannt. In diesem Forschungsantrag sollen die Verbindung zwischen dem postnatalen Leptinanstieg und der Nervenversorgung des weißen Fettgewebes in der Entwicklung der Hypothalamus-Fettgewebe-Achse entschlüsselt und die Enhancer Elemente charakterisiert werden, welche die Leptin Genexpression während dieses Prozesses steuern. Dabei werden transgene Mäuse sowohl mit hochmodernen Bildgebungsverfahren als auch Funktionsgenomik Techniken kombiniert um i. die Nervenversorgung des weißen Fettgewebes während des postnatalen Leptinanstiegs in Wildtyp und Leptin-defizienten (ob/ob) Tieren mithilfe der „Adipo-Clear“ Technik zu charakterisieren; und ii. durch die Anwendung der H3K27ac HiChIP Technik im weißen Fettgewebe a) neue Genregulationsmechanismen der Leptin Expression während des postnatalen Leptinanstiegs zu entschlüsseln und b) neue Sequenzen zu identifizieren, die ähnliche Tendenzen der Enhancer Aktivierung wie Leptin, während des postnatalen Leptinanstiegs, aufweisen. Zusammenfassend wird dieses vielseitige und kollaborative Forschungsprojekt neue Erkenntnisse über die Mechanismen liefern, welche die Regulation der Leptin Genexpression im Fettgewebe etablieren. Zudem werden die Ergebnisse eine Grundlage schaffen, um die Leptin-abhängige Regulation des Appetits und des Übergewichts zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Matthew Stephen Rodeheffer, Ph.D.