Der JAK/STAT3-Signalweges als Therapieziel und der Einfluss seiner inflammatorischen Wirkung auf Gefäßerkrankungen der Netzhaut

• Antragstellerin: Dr. Felicitas Bucher
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442555235

Gefäßerkrankungen der Netzhaut und damit verbundene Störungen der Blut-Retina-Schranke gehören zu den häufigsten Ursachen für eine Verschlechterung des Sehvermögens in der westlichen Welt. Dazu zählen die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und die diabetische Retinopathie (DR). Derzeit häufen sich die Hinweise, dass Entzündungsprozesse eine wichtige Rolle bei deren Entstehung und Fortschreiten spielen. Eigene Studien zeigen signifikant erhöhte Konzentrationen von Zytokinen der IL-6-Familie und ihrer löslichen Rezeptoren (z. B. IL6 und sIL6R und IL-11R) im Glaskörper von Menschen mit Diabetes. Zytokine der IL-6-Familie zählen zu den stärksten Aktivatoren des JAK/STAT3 Signalweges. Forschungsergebnisse aus unserem laufenden DFG-Antrag zum Thema „STAT3-Aktivierung durch IL6-Zytokine – ein wesentlicher Signalweg der retinalen Gefäßneubildung?“ verdeutlichen, dass der angiomodulatorische Effekt von IL6-Zytokinen von der Verfügbarkeit membrangebundener vs. löslicher Rezeptoren abhängig ist („cis“- vs. „trans“-signaling). Dies führt zu unterschiedlicher Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden. Ziel dieses Folgeprojektes ist die Modulation des JAK/STAT3 Signalweges zur Behandlung retinaler Gefäßerkrankungen mit Substanzen, die auf unterschiedlichen Ebenen des Signalweges wirken. Darüber hinaus soll bestimmt werden, wie sich STAT3-assoziierte Entzündungsprozesse auf die retinale Angiogenese auswirken. Wir werden die therapeutische Wirkung von cis- und trans-signaling spezifischen IL6-Antikörpern sowie JAK/STAT3 wirksamen Small Molecule Inhibitoren in einem Drug Repurposing Approach in vitro und in vivo untersuchen. Etablierte Angiogenese Assays wie der Sphäroid Sprouting Assay und der Wundheilungs-/Migrations-Assay in vitro und das Mausmodell der Sauerstoff-induzierten Retinopathie sowie das VLDLR-/- Knockout Mausmodell in vivo werden zur Untersuchung des angiomodulatorischen Potentials der Arzneistoffe verwendet. Darüber hinaus werden wir die Auswirkungen von JAK/STAT3-Inhibitoren auf die Integrität der Blut-Retina-Schranke mit ARPE-19 Zellen und vaskulären Endothelzellen in vitro untersuchen. Während wir in unserem laufenden DFG-Antrag auf mechanistischer Ebene die Rolle von STAT3 in vaskulären Endothelzellen untersuchen, werden wir in diesem Folgeantrag den Einfluss des JAK/STAT3-Signalweges auf retinale Mikroglia und deren sekundären Effekt auf Gefäßerkrankungen der Netzhaut erforschen. Mikroglia-spezifische STAT3 Knock-down Versuche in vitro und in vivo mit Hilfe eines CreERTLoxP Systems werden helfen, die Bedeutung von STAT3 auf Mikroglia-Morphologie, -Funktion und -Verhalten besser zu verstehen und deren indirekte Auswirkung auf die Gefäßneubildung im OIR Model zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Günther Schlunck