Experimentelle Lokaltherapie von Hoch-Risiko-Neuroblastomen

• Antragstellerin: Dr. Janina Fischer
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442640712

Die Prognose für Patienten mit Hoch-Risiko-Neuroblastomen ist trotz intensiver Therapiemaßnahmen immer noch ungünstig. Bei unbehandelten Hoch-Risiko-Neuroblastomen konnte durch whole-genome sequencing die Diversität des zugrunde liegenden Mutationsspektrums der jeweiligen Subtypen aufgezeigt werden. Neben den bekannten Genalterationen (z. B. MYCN und ALK) konnten wiederkehrende Translokationen proximal des Telomerase Reverse Transkriptase Gens (TERT) gefunden werden. Der klinische Verlauf von Patienten mit TERT-Translokationen oder MYCN-Amplifikationen war gleichermaßen ungünstig und insgesamt signifikant schlechter als der Verlauf der Patienten ohne eine nachgewiesene Aberration. Tritt eine hohe TERT-Expression (durch TERT-Translokationen oder MYCN-Amplifikation) in Kombination mit einer p53/RAS Signalweg Mutation (z. B. ALK-Mutation) auf, sprechen wir von Ultra-Hoch-Risiko-Patienten, da diese sogar eine noch schlechtere Prognose aufweisen als die Hoch-Risiko-Patienten.Für die Telomerase-Inhibitoren Imetelstat und 6-thio-dG konnten wir die Wirksamkeit der Behandlung in Form eines verzögerten Tumorwachstums und einer besseren Überlebensrate der Tiere mit TERT-translozierten Tumoren zeigen. Bei MYCN-amplifizierten Tumoren zeigte sich in vivo kaum eine Verbesserung. Es soll nun untersucht werden, ob vor allem bei MYCN-amplifizierten Tumoren (mit und ohne ALK-Mutation) eine Lokaltherapie mit Telomerase-Inhibitoren in einer Seideneinlage und deutlicher höherer Dosis einen positiven Effekt haben könnte. Diese wird während der Operation und Tumorresektion eingebracht. Außerdem soll der Wirkmechanismus nachvollzogen werden, indem die Telomeraseaktivität, Proliferation, Apoptoseneigung und DNA-Schädigung im behandelten Tumor untersucht werden.Die Testung potentieller Medikamente in tierversuchsbasierten Modellen wird entscheidend zur Entwicklung individualisierter Behandlungskonzepte in der Therapie des Neuroblastoms beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bill Chiu, Ph.D.