Entwicklung allosterischer Inhibitoren der Proteinkinase CK2 mit zusätzlicher Protein-Protein-Interaktions-hemmender Wirkung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Proteinkinase CK2 sorgt in vielen Tumorarten für eine Aufrechterhaltung des malignen Potenzials, indem sie über viele verschiedene Signalwege die Zellteilung, einen Tumorspezifischen Stoffwechsel, den Schutz vor Zelltod und die Resistenz gegen Chemotherapeutika fördert. Damit einhergehend ist der CK2-Gehalt bei vielen Krebsarten abnorm erhöht, und eine Verringerung der Aktivität oder des Proteingehalts hat eine starke tumorhemmende Wirkung. Die herkömmlichen Inhibitoren der CK2, die mit dem Kofaktor ATP um dieselbe hochkonservierte Bindetasche konkurrieren, sind oft nicht selektiv, wie z. B. CX-4945, oder sind ineffektiv bei der Auslösung des Tumorzelltods. In unserem Projekt optimierten wir Arylacylsulfonamid- Verbindungen mit guter Effizienz gegen Tumorzellen und entdeckten dabei einen neuartigen Wirkmechanismus: Die Bindung an die katalytische Untereinheit CK2α und die sehr homologe Isoform CK2α´ induziert einen aggregationsanfälligen Konformationszustand der Proteine in den Zellen, der schließlich zum Abbau durch das Proteasom führt (DC50 in U937-Lymphomzellen = 0,33 µM). Dieser Mechanismus ist bei CK2 völlig neuartig und könnte zu neuen Wirkstoffen führen, die gezielt die CK2-Proteinmenge in malignen Tumorzellen mit starker CK2-Überexpression reduzieren, wodurch die Zellen entweder sofort absterben oder für traditionelle Chemotherapeutika vulnerabler werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Discovery of a novel, selective CK2 inhibitor class with an unusual basic scaffold. European Journal of Medicinal Chemistry, 282, 117048.
Khalifa, Hend; ElHady, Ahmed K.; Liu, Ting; Elgaher, Walid A.M.; Filhol-Cochet, Odile; Cochet, Claude; Abadi, Ashraf H.; Hamed, Mostafa M.; Abdel-Halim, Mohammad & Engel, Matthias
