Wiederherstellung der intestinalen Barrierefunktion bei Fettleibigkeit und Diabetes.

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Markus Schneider
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443107077

Die Adipositas- und Diabetes-Pandemie hat ein alarmierendes Ausmaß erreicht. Sie betrifft weltweit mehr als 2 Milliarden Menschen und ist für mehr als 3 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich. Eine sehr häufige, aber wenig verstandene Komplikation von Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten ist die Funktionsstörung der Darmbarriere, die zu einer erhöhten Permeabilität und Translokation mikrobieller Moleküle vom Darm in die Pfortader und zum systemischen Kreislauf führt. Es ist gut beschrieben, dass dieser Zustrom von immunstimulierenden mikrobiellen Liganden die chronischen entzündlichen Prozesse bei Stoffwechselkrankheiten wie Typ-2-Diabetes, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NALFD) und Arteriosklerose aufrechterhält. Die molekularen Mechanismen, die bei Adipositas zu einer Barrierefunktionsstörung führen, sind jedoch unvollständig verstanden.Vorarbeiten des Antragstellers und der gastgebenden Institution zeigen, dass Darmflora, Darmimmunzellen und Glukosestoffwechsel bei der Regulierung der Barrierefunktion während Gesundheit und Krankheit zusammenwirken. Kürzlich hat das Labor der gastgebenden Institution entdeckt, dass Hyperglykämie zu Veränderungen der Integrität der engen und adhärenten Verbindungsstellen in Darmepithelzellen (IEC) führt, was mit dem Verlust der Darmbarrierefunktion, dem Zustrom mikrobieller Moleküle und der systemischen Verbreitung enterischer Infektionen verbunden ist. Dieser Effekt der Hyperglykämie hängt von der GLUT2-vermittelten Aufnahme von Glucose in die IECs, dem Glucosestoffwechsel und Veränderungen des Transkriptionsprofils der Zelle ab. Basierend auf diesen Vorarbeiten, hat das vorliegende Forschungsprojekt zum Ziel, den molekularen Mechanismus aufzuklären, durch den Hyperglykämie IEC metabolisch und transkriptionell umprogrammiert und die Barrierefunktion beeinflusst.Es sollen dazu die molekularen Mechanismen, durch die Hyperglykämie zu einer Funktionsstörung der Darmbarriere führt, in einem systematischen, schrittweise aufbauenden Ansatz untersucht werden und es werden dabei die Vorteile kürzlich im gastgebenden Labor entwickelter in vivo und in vitro Systeme genutzt.Technologisch kombiniert das vorgeschlagene Projekt Ansätze aus den Bereichen Epigenetik und Genregulation, Zellstoffwechsel und Epithelzellbiologie. Die Kombination dieser Techniken ist geeignet, wertvolle neue Einblicke in diese biologisch faszinierende und medizinisch hoch relevante Frage zu ermöglichen. Das vorgeschlagene Forschungsprojekt baut auf den früheren Arbeiten des Antragstellers zur Rolle der Darmbarriere für das Fortschreiten chronischer Lebererkrankungen auf.Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, über den der IEC-intrinsische Glukosemetabolismus den Verlust der Barriereintegrität antreibt, könnte die Grundlage für zukünftige therapeutische Interventionen mit dem Ziel der Wiederherstellung der Darmintegrität bei Patienten mit Diabetes und Adipositas legen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Christoph Thaiss, Ph.D.