Untersuchung modifizierender Faktoren der Parkinsonerkrankung in der populationsbasierten Kooperative Gesundheitsforschung in Südtirol (CHRIS)-Kohorte

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christine Klein
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287074911

Der größte bisher beschriebene Stammbaum von Parkin-Mutationsträgern (n=77) stammt aus Südtirol und umfasst zahlreiche heterozygote Träger von Parkin-Mutationsträgern, die eine Parkinsonerkrankung (PD) entwickeln, während andere prodromale oder keine offensichtlichen Symptome aufweisen. Unser Ziel ist es, die Faktoren, die die Penetranz dieser Varianten beeinflussen, mit zusätzlichen Mutationsträgern in der Cooperative Health Research in South Tyrol (CHRIS)-Studie (n=13.490 aus der gleichen Region) zu untersuchen. In der ersten Förderperiode haben wir getestet, ob für die mitochondriale Funktion relevante Faktoren die Penetranz von nukleären Mutationen verändern können. Wir beobachteten ein erhöhtes Auftreten von mtDNA- Mutationen bei betroffenen vs. nicht betroffenen heterozygoten Parkin- und PINK1 (Phosphatase and tensin homolog-induced putative kinase 1)-Mutationsträgern und im Vergleich zu Nicht- Mutationsträgern, was die phänotypische, (sub-)klinische Diskordanz bei diesen Personen erklären könnte. Die Spezifität von mtDNA-Veränderungen als Penetranzmarker und die molekularen Ursachen und Konsequenzen einer erhöhten mtDNA-Mutationslast, die letztlich zur Neurodegeneration führen, erfordern jedoch weitere Untersuchungen in größeren Kohorten. Wir nehmen an, dass es eine Penetranz-modifizierende Interaktion zwischen Mutationen in PD-Genen und mitochondrialer Funktion gibt, die sowohl von der mtDNA-Mutationslast als auch von der mtDNA-Kopiezahl beeinflusst wird. In Ziel 1 werden wir in der CHRIS-Kohorte weitere Parkin- Mutationsträger (erwartete Anzahl n=650) identifizieren und phänotypisch für Anzeichen eines prodromalen oder manifesten PD charakterisieren. Im Rahmen einer erfolgreichen Recall-by- Genotype-Pilotstudie haben wir (i) die Ethik-Grundlagen etabliert, um Mutationsträger für eine tiefere Phänotypisierung einzuladen zu können und (ii) erste krankheitsspezifische Phänotypen in Mutationsträgern identifiziert. In Ziel 2 werden wir durch mitochondriale Tiefen-Sequenzierung die mtDNA-Mutationslast im Blut von Trägern pathogener Parkin-Varianten bestimmen, die in Ziel 1 identifiziert wurden. Wir werden testen, ob diese Varianten die Penetranz und Expressivität beeinflussen. Darüber hinaus werden wir testen, ob es möglich ist, einen Schwellenwert für mtDNA- Mutationen zu bestimmen, der mit dem Auftreten eines subklinischen oder klinischen Phänotyps korreliert. In Ziel 3 werden wir den kausalen Zusammenhang zwischen pathogenen Varianten in Parkin, mtDNA-Mutationen und mitochondrialer Dysfunktion in neuronalen Zellmodellen testen. Um longitudinale mtDNA-Veränderungen verfolgen zu können, werden wir Neuronenkulturen charakterisieren, die von Parkin-Mutationsträgern zu unterschiedlichen Lebenszeitpunkten generiert wurden. Die Ergebnisse von P10 könnten die Grundlage für interventionelle Studien bilden, die darauf abzielen, die mitochondriale Funktion bei Parkin-Mutationsträgern zu beeinflussen, um somit deren Neurodegeneration zu verlangsamen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2488: Reduzierte Penetranz bei erblichen Bewegungsstörungen: Aufklärung von Mechanismen endogener Krankheitsprotektion
• Internationaler Bezug: Italien, Luxemburg
• Partnerorganisation: Fonds National de la Recherche
• Mitverantwortlich: Dr. Andrew A. Hicks, Ph.D.
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Anne Grünewald