Definition der Regeln für die Zielerkennung und -regulation durch Roquin in vivo

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Erika Weigand
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443239947

Posttranskriptionelle Genregulation ist entscheidend für die korrekte zeitliche und strikte Kontrolle der Genexpression. Im Falle einer Fehlregulation ist sie die zugrundeliegende Ursache verschiedenster Pathologien. Auf mRNA-Ebene wird diese Kontrolle hauptsächlich durch cis-regulatorische Elemente vermittelt, welche in den nicht-translatierten Regionen kodiert sind. Diese Elemente werden von RNA-bindenden Proteinen aufgrund ihrer Sequenz und/oder Struktur erkannt. Die zentral immunregulatorischen Roquin-Proteine kennzeichnet ihre einzigartige Erkennung der Form von Stammschleifen. Kürzlich haben wir ihre Präferenzen für Trinukleotid-Stammschleifen detailliert beschrieben. Bemerkenswert ist, dass jüngste Studien auch die Erkennung von Stammschleifen mit größeren Schleifen und sogar linearer Sequenzen durch Roquin zeigten. Dies weist auf mehrere neue, noch undefinierte, cis-regulatorische Elemente hin, welche für die effiziente mRNA-Repression durch Roquin entscheidend sind. Darüber hinaus ist die Bedeutung des flankierenden Sequenzkontextes am Roquin-vermittelten mRNA-Abbau ebenfalls noch unklar. Mit Hilfe von massiv parallelen Reportergen-Assays und Hochdurchsatz-Sequenzierung werden wir definieren, welche Motive die mRNA-Erkennung durch Roquin kontrollieren und den individuellen Beitrag verschiedener Motivtypen und des jeweiligen flankierenden Sequenzkontextes für eine effiziente Regulation entschlüsseln. Darüber hinaus werden wir die Wechselwirkung zwischen Roquin-vermitteltem mRNA-Abbau und ARE (AU-reiche Elemente)-vermitteltem Abbau untersuchen, beides wichtige Modulatoren von Entzündungsreaktionen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen