Entwicklung radikalchemischer Methoden zur Synthese von Biarylverbindungen, Anwendung in der Wirkstoffherstellung

• Applicant: Professor Dr. Markus Heinrich
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2007 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 44356055

• Final Report Year: 2015

Final Report Abstract

In den Forschungsarbeiten konnte gezeigt werden, dass die radikalische Arylierung von Phenolen und Phenylethern in der medizinischen Chemie vorteilhaft angewendet werden kann. Beispiele sind die Synthesen neuer BACE-1/2-Inhibitoren, Neurotensin-2-Rezeptorliganden oder US28-Inversagonisten. Alternativ lassen sich die auf diese Weise zugänglichen 2-Hydroxybiaryle auch durch Substitutionsreaktionen mit 2-Hydroxyphenylradikalen an Aromaten herstellen. Für Aniline, die unter den sauren Bedingungen der Phenolarylierung nur schlechte Ausbeuten ergeben hatten, konnte eine Variante der Gomberg-Bachmann-Reaktion entwickelt werden, die über Aryldiazotate anstelle von Aryldiazoanhydriden verläuft. Da sich Aniline in diesen Reaktionen als hervorragende Arylradikalakzeptoren herausstellten, wurden weitere Arylierungsreaktionen untersucht, in denen die benötigten Radikale oxidativ aus Arylhydrazinen generiert wurden. Auch über diese Reaktionen, die abschließend sogar mit Luftsauerstoff als einzigem Oxidationsmittel realisiert werden konnten, sind die gewünschten 2-Aminobiphenyle gut zugänglich. In einer medizisch-chemischen Anwendung der 2-Aminobiphenyle wurden Muscarin-Rezeptorliganden mit herausragenden Bindungseigenschaften gefunden. Unter Verwendung von Arylhydrazinen als Quellen für Arylradikale gelangen zudem die erste Meerwein-artige Carbooxygenierung mit Luftsauerstoff als Sauerstoff-zentriertem Radikalabfänger als auch die erste intermolekulare, Meerwein-artige Carbofluorierung, wodurch das Produktspektrum der Meerwein-Arylierung auf alle Halogene erweitert werden konnte.

Publications

• Hydroxy- and aminophenyl radicals from arenediazonium salts. Chem. Eur. J. 2011, 17, 4104-4108
  G. Pratsch, C. A. Anger, K. Ritter, M. R. Heinrich
  
• Radical arylation of tyrosine and its application in the synthesis of a highly selective neurotensin receptor 2 ligand. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 3746-3752
  G. Pratsch, J. F. Unfried, J. Einsiedel, M. Plomer, H. Hübner, P. Gmeiner, M. R. Heinrich
  
• Modern developments in aryl radical chemistry. In: G. Pratsch, M. R. Heinrich, Topics in Current Chemistry, Vol. 320, Eds. A. Gansäuer, M. R. Heinrich, Springer 2012
  G. Pratsch, M. R. Heinrich
  
• Regioselective Radical Arylation of Anilines with Arylhydrazines, J. Org. Chem. 2012, 77, 10699-10706
  Jasch, Hannelore; Scheumann, Julia & Heinrich, Markus R.
  
• Synthesis and biological evaluation of 3-aryltyramines as fragments binding to BACE-1 and BACE-2. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2189-2194
  Fehler, Stefanie K.; Pratsch, Gerald; Huber, Walter; Gast, Alain; Hochstrasser, Remo; Hennig, Michael & Heinrich, Markus R.
  
• The Gomberg–Bachmann Reaction for the Arylation of Anilines with Aryl Diazotates. Chem. Eur. J. 2012, 18, 11555-11559
  Pratsch, Gerald; Wallaschkowski, Tina & Heinrich, Markus R.
  
• Synthesis and Biological Evaluation of Biphenyl Amides That Modulate the US28 Receptor. ChemMedChem 2014, 9, 151-168
  Kralj, Ana; Kurt, Elif; Tschammer, Nuska & Heinrich, Markus R.
  
• Intermolecular radical carbofluorination of non-activated alkenes. Chem. Eur. J. 2014, 20, 15344-15348
  Kindt, Stephanie & Heinrich, Markus R.
  
• Manganese(IV)-mediated hydroperoxyarylation of alkenes with arylhydrazines and dioxygen from air. Chem. Eur. J. 2014, 20, 6251-6255
  Kindt, Stephanie; Jasch, Hannelore & Heinrich, Markus R.
  
• Oxidative radical arylation of anilines with arylhydrazines and dioxygen from air. J. Org. Chem. 2014, 79, 2314-2320
  Hofmann, Josefa; Jasch, Hannelore & Heinrich, Markus R.
  
• Synthesis of 7-arylquinolinones from 3-aminobiphenyls through regioselective cyclization of cinnamic amides. Tetrahedron 2014, 70, 8114-8121
  Hammer, Sebastian G. & Heinrich, Markus R.