Die Regulation DC95-vermittelter Signalwege in Dendritischen Zellen

• Applicant: Professor Dr. Martin Leverkus (†)
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2007 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5470521

• Final Report Year: 2014

Final Report Abstract

Das Projekt 13 befasste sich mit der Bedeutung der Todesrezeptor­vermittelten Signalgebung in primären dendritischen Zellen (DZ). Es wurde mit molekularbiologischen, biochemischen und funktionellen Experimenten insbesondere die Rolle des intrazellulären Caspase-8 Inhibitors cFLIP in DZ und für die CD95-vermittelte Apoptose entschlüsselt. Mit zwei verschiedenen Modellsystemen konnte cFLIP als potentes und hinreichendes Molekül für das spontane Überleben muriner DZ in vitro identifiziert werden. So kommt es bei Deletion des cFLIP Genlocus in kultivierten murinen DZ zur spontanen Apoptose dieser Zellen. Auch war der Zelltod nach Verlust von cFLIP erleichtert durch Ligation von Todesrezeptoren möglich. Der spontane Zelltod wird vermutlich durch autokrin sezernierte Todesliganden ausgelöst. Die Bedeutung von cFLIP als bedeutsamen Apoptose-Inhibitor im „death-inducing signalling complex“ (DISC) überlagerte die vermuteten nichtapoptotischen Signale des DISC primärer DZ. Weiterhin konnte im Rahmen des Projektes die Schutzfunktion einer autokrinen TNF-vermittelten Aktivierung des Todesrezeptors TNF-R1 für das Überleben humaner DZ identifiziert werden. In diesem Zusammenhang stellt ebenso die Aufregulierung von cFLIP einen essentiellen Schutzfaktor humaner DZ dar.

Publications

• (2008). NF-kappaB inhibition reveals differential mechanisms of TNF versus TRAIL-induced apoptosis upstream or at the level of caspase-8 activation independent of cIAP2. J. Invest Dermatol. 128:1134-1147
  Diessenbacher P, Hupe M, Sprick MR, A. Kerstan, P. Geserick, T.L. Haas, T. Wachter, M. Neumann, H. Walczak, J. Silke, and M. Leverkus
  
• (2008). Suppression of cFLIP is sufficient to sensitize human melanoma cells to TRAIL- or CD95L- mediated apoptosis. Oncogene 27:3211-3220
  Geserick, P., C. Drewniok, M. Hupe, T.L. Haas, P. Diessenbacher, M.R. Sprick, M.P. Schön, F. Henkler, H. Gollnick, H. Walczak, and M. Leverkus
  
• (2009) Cellular IAPs inhibit a cryptic CD95-induced cell death by limiting RIP1 kinase recruitment. J. Cell Biol. 187:1037-1054
  Geserick P, Hupe M, M. Moulin, W.W. Wong, M. Feoktistova, B. Kellert, H. Gollnick, J. Silke, and M. Leverkus
  
• (2009) Lack of T-cell receptorinduced signaling is crucial for CD95 ligand up-regulation and protects cutaneous T-cell lymphoma cells from activation-induced cell death. Cancer Res. 69:4175-4183
  Klemke, C.D., D. Brenner, E.M. Weiss, M. Schmidt, M. Leverkus, K. Gulow, and P.H. Krammer
  
• (2012) Autocrine TNF is critical for the survival of human dendritic cells by regulating BAK, BCL-2, and FLIPL. J. Immunol. 188:4810-4818
  Lehner M, Kellert B, Proff J, Schmid MA, Diessenbacher P, Ensser A, Dorrie J, Schaft N, Leverkus M, Kampgen M, Holter W