Der Serum Response Faktor (SRF) reguliert die Motorneuron-Anfälligkeit und die Aktivitäts-abhängige Neuroprotektion by Amyotropher Lateralsklerose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das vorliegende Projekt hatte zum Ziel, die Rolle der aktivitätsinduzierten Neuroprotektion bei der Gestaltung der Anfälligkeit von Motoneuronen bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) aufzuzeigen. Das Programm entstand aus der gemeinsamen Expertise der beiden Gruppen zum Einen für Motoneuron- Degeneration (Roselli) und zum Anderen für aktivitätsinduzierte Transkriptionsregulation (Knöll). Insbesondere wurde der Transkriptionsfaktor SRF (Serum Response Factor) in Betracht gezogen, da er bei der Induktion von „immediate-early“-Genen eine herausragende Rolle spielt und sich die experimentellen Bedingungen dafür gut eignen (eine konditionale SRF Deletion im Gehirn ist etabliert). Das Projekt wurde unter Verwendung eines konditionalen Mausmodells für die Deletion von SRF nur in Motoneuronen (MN) im Kontext des SOD1(G93A)-Mausmodells, viraler Methoden zur Verwendung von Chemogenetik zur Induktion von neuronalem Feuern und zellbasierter Ansätze durchgeführt, um die breite Anwendbarkeit der identifizierten Mechanismen zu zeigen. Es konnte gezeigt werden, dass die Deletion von SRF in MN die Motoneuronen empfindlicher für die Pathobiochemie der ALS macht und den Ausbruch der Krankheit durch Störung der Autophagie-Induktion beschleunigt. Darüber hinaus verhinderte der Verlust von SRF in Motoneuronen die positiven Auswirkungen einer chemogenetisch gesteuerten Erregung und simulierte die Folgen einer Aktivitätsunterdrückung. Wir untersuchten die Auswirkungen der SRF-Funktionssteigerung auf mehrere ALS-bezogene Mutationen in Zellmodellen und zeigten, dass die Autophagie unter SRF-Kontrolle stimuliert wird. Darüber hinaus untersuchten wir die SRF-Pathologie in menschlichen ALS-Proben und zeigten den Verlust der SRF-Immunreaktivität und die Bildung möglicher SRF-Aggregate in anfälligen MN.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Diversity of Mammalian Motoneurons and Motor Units. Advances in Neurobiology, 131-150. Springer International Publishing.
Bączyk, Marcin; Manuel, Marin; Roselli, Francesco & Zytnicki, Daniel
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From Physiological Properties to Selective Vulnerability of Motor Units in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Vertebrate Motoneurons, 375–394.
Bączyk, Marcin; Manuel, Marin; Roselli, Francesco & Zytnicki, Daniel
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SRF deletion results in earlier disease onset in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. JCI Insight, 8(15).
Song, Jialei; Dikwella, Natalie; Sinske, Daniela; Roselli, Francesco & Knöll, Bernd
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A Roadmap of Peptide‐Based Materials in Neural Regeneration. Advanced Healthcare Materials, 14(2).
Tsai, Yu‐Liang; Song, Jialei; Shi, Rachel; Knöll, Bernd & Synatschke, Christopher V.
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Heterozygous knockout of Synaptotagmin13 phenocopies ALS features and TP53 activation in human motor neurons. Cell Death & Disease, 15(8).
Lehmann, Johannes; Aly, Amr; Steffke, Christina; Fabbio, Luca; Mayer, Valentin; Dikwella, Natalie; Halablab, Kareen; Roselli, Francesco; Seiffert, Simone; Boeckers, Tobias M.; Brenner, David; Kabashi, Edor; Mulaw, Medhanie; Ho, Ritchie & Catanese, Alberto
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Nerve injury converts Schwann cells in a long-term repair-like state in human neuroma tissue. Experimental Neurology, 382, 114981.
Deininger, Stefanie; Schumacher, Jakob; Blechschmidt, Anna; Song, Jialei; Klugmann, Claudia; Antoniadis, Gregor; Pedro, Maria; Knöll, Bernd & Meyer zu Reckendorf, Sofia
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Spinal motoneuron excitability is homeostatically-regulated through β-adrenergic neuromodulation in wild-type and presymptomatic SOD1 mice. openRxiv.
Antonucci, Stefano; Caron, Guillaume; Dikwella, Natalie; Krishnamurty, Sruthi Sankari; Harster, Anthony; Zarrin, Hina; Tahanis, Aboud; Heuvel, Florian olde; Danner, Simon M.; Ludolph, Albert C.; Grycz, Kamil; Bączyk, Marcin; Zytnicki, Daniel & Roselli, Francesco
