Genomanalysen von DMD- und LGMD-Patienten zum Nachweis von tief-intronischen Varianten und neuen Pathomechanismen in bereits bekannten Genen

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Simone Rost, Ph.D.; Dr. Ann-Kathrin Zaum
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444748124

Muskeldystrophien (MDs) sind eine genetisch sehr heterogene Untergruppe der neuromuskulären und damit seltenen hereditären Erkrankungen mit über 100 veröffentlichten Subtypen. Die X-chromosomal vererbte Muskeldystrophie Typ Duchenne/Becker (DMD/BMD) und bestimmte, klinisch davon kaum zu unterscheidende, autosomal-rezessive Gliedergürtelmuskeldystrophien (LGMDs), z.B. Calpainopathie (LGMDR1) und Dysferlinopathie (LGMDR2), stellen dabei die häufigsten MD-Formen dar mit Inzidenzen von bis zu 1:3000 in der europäischen Bevölkerung. Trotz relativ hoher allgemeiner Aufklärungsraten für Muskeldystrophien von über 50 % verbleibt nach molekulargenetischer Testung ein relativ hoher Anteil an klinisch gut charakterisierten Patienten, bei denen keine Mutation im DMD-Gen und/oder keine bzw. nur eine heterozygote Mutation in einem der autosomal-rezessiven LGMD-Gene nachgewiesen wird. Im Rahmen der genetischen Routine-Diagnostik werden, u.a. aufgrund der Größe der relevanten Gene, bisher nur die kodierenden Regionen und benachbarte Spleißstellen untersucht. Daher liegt die Vermutung nahe, dass in den klinisch eindeutigen DMD-/BMD-/LGMD-Patienten ohne genetische Diagnose v.a. intronische, regulatorische oder strukturelle Varianten in den bekannten Genen vorliegen, die mittels der diagnostischen Standard-Methoden nicht erkannt werden. Mittels Genomsequenzierung und Datenanalyse der kompletten genomischen Sequenz der relevanten Gene (v.a. DMD, ANO5, CAPN3, DYSF und FKRP) sowie anschließender funktioneller Analysen der nachgewiesenen Varianten soll die genetische Aufklärungsrate für diese MD-Patienten verbessert werden, um damit die Möglichkeit für eine geeignete (personalisierte) Therapie bereitzustellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen