Entwicklung eines organotypischen 3D-Modells des Peritoneums zur Untersuchung der Interaktion zwischen Ovarialkarzinomzellen bzw. endometrioiden Zellen und Peritoneum
Final Report Abstract
Das Ovarialkarzinom (OVCA) ist die zweithäufigste bösartige Erkrankung der weiblichen Geschlechtsorgane. Sie gehört zu den aggressivsten Tumoren, deren schlechte Prognose wesentlich durch die rasante, metastatische Ausbreitung von OVCA-Zellen innerhalb der Peritonealhöhle bedingt ist. Intraperitoneal ist das Omentum das häufigste befallene Organ. Das Omentum besteht zu ca. 95 % aus Adipozyten, einem hochendokrinen und sekretorisch aktiven Zelltyp, dessen Funktion zunächst lediglich als Energielieferant verkannt wurde, jedoch in letzter Zeit immer mehr an Bedeutung zunahm. Den Adipozyten wurden bereits eine unterstützende Rolle beim Brust-, Prostata- und Kolonkarzinomwachstum zugeschrieben. Auch klinische Beobachtungen beim OVCA zeigen den bevorzugten Tumorbefall des Fettgewebes, sei es der initiale Befall des Omentums oder das Rezidiv an den fetthaltigen, epiploicalen Appendices. Aus diesen Erkenntnissen heraus fokusierte sich diese Forschungsarbeit auf den Einfluss der Adipozyten in der Metastasierung des OVCAs. Im Hinblick auf die Seed-und-Soil-Theorie, die besagt, dass maligne Zellen dorthin metastasieren, wo besonders günstige Konditionen vorliegen, war die Hypothese, dass OVCA-Zellen bevorzugt an das Omentum metastasieren. Weshalb sich maligne Zellen nach diesem Prinzip verhalten, ist noch nicht bekannt. Vermutlich bestehen betroffene Organe aus Zellen, die phylogenetisch malignen Zellen im Sinne von pluripotenten Vorläuferzellen ähneln und aufgrunddessen leicht zu manipulieren sind. Die Ergebnisse lassen sich grob in zwei Teilbereiche untergliedern: in Motilitäts- und in Stoffwechselveränderungen. Zum einen steigerten Adipozyten die Adhäsion, Migration und Invasion von OVCA-Zellen in vitro und die Tumorgröße im Mausmodell in vivo. Zum anderen wurde angenommen, dass OVCA-Zellen Adipozyten nach dem initialen Befall über die Metastasierung zum Omentum dazu benutzen, um Biomasse zu generieren. Es konnte gezeigt werden, dass OVCA- Zellen die adipozytäre Lipolyse stimulierten und die freien Fettsäuren über die Expression von Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) zur Verstoffwechslung im Sinne einer erhöhten ß-Oxidationsrate aufnahmen. Diese Daten konnten im Vergleich des primären und metastasierten OVCA-Gewebes bestätigt werden. Von besonderer Bedeutung ist die Induktion von FABP4 zu nennen. Im primären ovariellen Karzinomgewebe und in nicht mit Adipozyten inkubierten OVCA-Zellen wurde es überhaupt nicht exprimiert. Auf der anderen Seite nutzen Adipozyten FABP4 im extrem hohen Maße für den eigenen Lipidstoffwechsel. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass maligne Zellen im Sinne einer Zell-Zell-Wechselwirkung, dieselben Mechanismen der Verstoffwechslung annehmen, wie benachbarte Zellen. Ausserdem und insbesondere könnte der Einsatz von FABP4-Inhibitoren in der Diagnose und Behandlung des metastasierten Ovarialkarzinoms eine neue vielversprechende Option zur Verbesserung der Krankheitsprognose liefern.
Publications
- Why does ovarian cancer metastasize to the omentum? A possible role for adipocytes in the promotion of ovarian cancer metastasis. Gynecologic Oncology 112 (2009); S2- S185
S Dogan, HA Kenny, S Jagadeeswaran, S Temkin, S Yamada, ER Lengyel
