Molekulare Mechanismen der endosomalen Entfernung von mitochondrialem Inhalt

• Antragsteller: Professor David Pla Martin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445067265

Die mtDNA ist ein kleines, zirkuläres Molekül, das in mehrfacher Kopie pro Zelle vorkommt und essenzielle Untereinheiten der Atmungskette kodiert. Mutationen in der mtDNA sind mit schweren neuro-muskulären Erkrankungen verbunden, tragen zu metabolischen Umstellungen bei bestimmten Krebsarten bei und sammeln sich in verschiedenen Geweben als Kennzeichen des Alterns an. Daher ist die Aufrechterhaltung der mtDNA-Integrität entscheidend für die zelluläre Fitness. Mitophagie, der selektive Abbau beschädigter Mitochondrien, reguliert das Gleichgewicht der Organellen, indem sie dysfunktionale Mitochondrien eliminiert, einschließlich solcher, die beschädigte mtDNA tragen. Traditionell werden Mitochondrien für den Abbau markiert und in einem Autophagosom eingeschlossen, welches anschließend mit einem Lysosom verschmilzt, um die Mitochondrien abzubauen. Dieser Prozess mangelt jedoch an Spezifität für mitochondriale Komponenten und könnte die Zellfunktion beeinträchtigen, indem funktionale Teile der Organelle entfernt werden. Die Identifikation hochspezifischer Mechanismen der mitochondrialen Qualitätskontrolle hat ein neues Paradigma eingeführt, das sich auf die selektive Entfernung nur dysfunktionaler Komponenten konzentriert. Kürzlich entdeckten wir einen neuartigen Mechanismus zur Entfernung oxidierter mtDNA. Unter Bedingungen von Replikationsstress der mtDNA trennt sich das mitochondriale Genom vom mitochondrialen Netzwerk und wird in das zelluläre Vesikelsystem integriert. Hierbei erleichtert der Retromer-Komplex, zusammen mit seiner Kernkomponente VPS35, die Extraktion mitochondrialer Komponenten. In einem Prozess, der an mitochondrienabgeleitete Vesikel erinnert, werden mitochondriale Matrixmaterialien, einschließlich mtDNA, zu Endosomen-Lysosomen zur Zersetzung transferiert. Bemerkenswerterweise verstärkt die Überexpression von VPS35 die Mechanismen der Qualitätskontrolle und stellt die mitochondriale Homöostase in einem Modell mit mtDNA-Schäden wieder her, was die zentrale Rolle des Retromer-Komplexes als Hauptregulator in diesem Pfad unterstreicht. Trotz dieser Fortschritte bleiben die molekularen Akteure, die den Transfer von mtDNA zu Recycling-Organellen steuern, weitgehend unbekannt. In diesem Vorschlag ist es unser Ziel, die molekulare Kontrolle der retromerabhängigen Qualitätskontrolle sowohl aus der endosomalen Perspektive (Ziel 1) als auch aus mitochondrialer Sicht (Ziel 2) zu beleuchten. Wir möchten die Proteine identifizieren, die an der Erkennung von mitochondrialem Frachtgut beteiligt sind. Zudem werden wir untersuchen, wie mitochondrialer Stress, einschließlich mtDNA-Replikationsstress und andere mitochondriale Stressoren, die Lysosomenfunktion beeinflusst (Ziel 3). Zusammengefasst zielt dieses Projekt darauf ab, die molekularen Aspekte dieses neu identifizierten Pfades zu beleuchten, was potenziell zu einem besseren Verständnis von mtDNA-schadenassoziierten Krankheiten beitragen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen