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DEsire - DEP-1 als potentieller Modulator der zerebralen Insulinresistenz und des emotionalen Verhaltens

Fachliche Zuordnung Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung Förderung von 2020 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445157429
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Insulinsignalkaskade im Gehirn ist zentral für Stoffwechsel und Kognition und ist bei Fettleibigkeit, Diabetes und Depressionen beeinträchtigt. Eine kalorienreiche Ernährung kann eine Insulinresistenz hervorrufen, etwa durch die vermehrte Expression von Phosphatasen wie DEP-1/PTPRJ, die den Insulinrezeptor (IR) dephosphoryliert. DEP-1 wird bei Adipositas hochreguliert und hemmt die Insulinwirkung. Zudem ist die N-Glykosylierung, die etwa 50 % des Molekulargewichts von DEP-1 ausmacht, bei adipösen Mäusen durch vermehrte hochmannosylierte sowie komplexe, fucosefreie Glykane gekennzeichnet. Wir untersuchten, wie eine veränderte DEP-1-Expression die neuronale Insulinsignalkaskade, den Stoffwechsel und das Verhalten beeinflusst. In Neuro2a-Zellen führte ein DEP-1-Knockout (KO) zu erhöhter Insulinsensitivität, was sich in einer gesteigerten Phosphorylierung insulinabhängiger Signalproteine zeigte. Ein Proximity-Ligation-Assay bestätigte die Interaktion zwischen DEP-1 und dem IR. In RNA-Sequenzierungsdaten zeigte sich eine Hochregulation von Genen, die mit Glukosestoffwechsel, Lipidsynthese und Neurotransmission assoziiert sind. KO-Zellen waren durch erhöhte Glukoseaufnahme und -oxidation, erhöhte endoplasmatische Reticulum (ER)-Stress-Marker und verminderte Proteinsynthese gekennzeichnet. Funktionell beeinträchtigte der DEP-1-KO die Zelldifferenzierung und das Neuritenauswachsen, was auf eine Rolle im Nervensystem hinweist. In N2A-Zellen aktivierte der DEP-1-Verlust die AMPK-Signalkaskade unerwartet über eine Plcg1-Aktivität. Eine DEP-1-Deletion im Vorderhirn/Hippocampus (DEFO KO-Mäuse) zeigte keine Auswirkungen auf Körpergewicht, Glukosetoleranz, Insulinsensitivität oder Nahrungsaufnahme. Weibliche DEFO KO Tiere zeigten jedoch einerseits eine verstärkte Insulinsignalkaskade im Hippocampus, andererseits Zeichen einer Energierestriktion mit erhöhter Lipolyse im vermehrt vorkommenden weißen Fettgewebe (WAT) und gleichzeitig verstärkter Ketogenese in der Leber. Männliche DEFO KO Tiere zeigten eine erhöhte IR- und AMPK-Aktivierung in der Großhirnrinde sowie gesteigerte Fettsäureoxidation im braunen Fettgewebe (BAT) und Lipolyse im WAT. Beide Geschlechter zeigten erhöhte β-adrenerge Rezeptorexpression in BAT, WAT und Leber sowie erhöhte Noradrenalinspiegel, was auf eine gesteigerte Aktivität des sympathischen Nervensystems hinweist. Vorläufige Verhaltensanalysen der DEFO KO-Mäuse zeigten ein vermindertes Angstverhalten, welches mit einer verbesserter Insulinwirkung im Gehirn einhergeht. Zusammengefasst beschreiben wir DEP-1 als Suppressor der gleichzeitigen Aktivierung von Insulin- und AMPK-Signalwegen durch Plcg1-Modulation. Die Deletion von DEP-1 beeinflusst die Insulinsignalwirkung und Neuronen auf einer funktionellen Ebene und aktiviert anabole und katabole Prozesse parallel, wodurch die Fettmasse bei Weibchen und die BAT-Aktivität bei Männchen erhöht wird. Zudem reduziert sich das Angstverhalten in Weibchen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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