Die vielschichtige genetisch bedingte Kohlenhydrat-Malabsorption bei angeborenem Sucrase-Isomaltase-Mangel und Reizdarmsyndrom

• Antragsteller: Professor Dr. Hassan Y. Naim
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445307304

Die letzte Phase der Verdauung α-glykosidischer Kohlenhydratbindungen findet im Dünndarm durch die α-Glykosidasen Saccharase-Isomaltase (SI, EC 3.2.148 und 3.2.1.10) sowie Maltase-Glukoamylase (MGAM¸ EC 3.2.1.20 und 3.2.1.3) statt. Eine reduzierte oder fehlende Expression dieser Enzyme korreliert mit einer Kohlenhydratmaldigestion und -absorption, welche in Fällen der seltenen kongenitalen Saccharase-Isomaltase-Defizienz (engl. congenital sucrase-isomaltase deficiency, CSID) zu Tage tritt. Anders als die CSID, handelt es sich beim Reizdarmsyndrom (engl. irritable bowel syndrome, IBS) um eine häufige funktionelle gastrointestinale Erkrankung (engl. functional gastrointestinal disorder, FGID), die weltweit 10–15 % der Erwachsenen und Kinder betrifft. Biochemische, zelluläre und funktionelle Analysen von SI-Mutationen etablierten das Konzept der phänotypischen Heterogenität von CSID und klassifizierten die resultierenden SI-Mutanten hinsichtlich ihrer intrazellulären Lokalisation und Funktion sowie des genetischen Vererbungsmusters, homozygot oder kombiniert heterozygot. Neuerdings wurde ebenfalls das Konzept der Heterozygotie in CSID diskutiert. Aufgrund ähnlicher Symptome mit denjenigen der CSID, wie Diarrhoe, Bauchkrämpfe und Blähungen, wurde eine potentielle Rolle von SI (und MGAM) in der Pathogenese des Reizdarmsyndroms (Diarrhoe) vorgeschlagen. In diesem Vorhaben wollen wir die Rolle der SI und MGAM in der Pathogenese der genetisch determinierten Kohlenhydratmalabsorption in den Erkrankungen CSID und Reizdarmsyndrom untersuchen. 1. Zuerst werden die Proteinzielsteuerung und Aktivitätsprofile von SI-Mutanten in heterozygotem Vererbungsmuster in CSID im Vergleich zum Wildtyp-SI analysiert. Parallel erfolgen Studien, in denen auch der Einfluss der MGAM in diesem Modell untersucht wird.2. Ähnlich wird mit SI-Polymorphismen im Reizdarmsyndrom und der potentiellen Assoziation mit MGAM verfahren. Hierzu werden die verbreitete Genvariante V15F und weitere pathogene SI-Varianten mit reduzierten enzymatischen Aktivitäten in Reizdarmsyndrom-Patienten untersucht.3. Als drittes werden Polymorphismen der SI und anderer kohlenhydratverdauender Enzyme (engl. carbohydrate digesting enzymes (CDE), z.B. MGAM, Laktase, Pankreasamylase) in Proben von Patienten und Kontrollen verschiedener EU- und US-neurogastroenterologischer Zentren mit Hilfe des targeted next generation sequencing identifiziert. Auf dieser Basis erfolgt im Anschluss die Analyse der Effekte der gefundenen Mutationen auf die Proteinzielsteuerung und Funktion der betroffenen Enzyme mit dem Ziel, ein allgemeingültiges Bild der Ätiologie des Reizdarmsyndroms unter Einbeziehung der CDE zu erhalten.Es wird erwartet, dass diese Studien unseren Wissensstand zur molekularen Grundlage der Kohlenhydratmalabsorption im Kontext der funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen fundamental erweitern wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Mauro D' Amato, Ph.D.