Pathomechanismen der gestörten Wundheilung Konsequenzen der Überexpression des S100A9 für die Wundheilung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die dermale Wundheilung ist ein komplexer Prozess und erfordert die phasenadaptierte Aktivierung pro-entzündlicher, entzündungshemmender und gewebeaufbauender Makrophagen, die durch Signale des Wundmilieus reguliert werden. Nach heutigem Kenntnisstand wissen wir, dass in nicht-heilenden Wunden Faktoren des entzündlichen Wundmilieus zu einer fehlregulierten Makrophagenaktivierung führen und eine persistierende Dominanz pro-entzündlicher Makrophagen in der Wunde induzieren, die eine Entzündungsauflösung verhindern. Allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Fehlregulation nur unzureichend verstanden. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass das Danger Molekül, S100A9, in Entzündungsreaktionen oder nach Verletzung stark in der Epidermis und dem dermalen Fettgewebe (dWAT) stimuliert wird. Interessant ist, dass diese Induktion unter übergewichtigen/diabetischen Bedingungen deutlich verstärkt und persistierend ist. Die Bindung von S100A9 an seinen Rezeptor induziert die Genexpression von IL-1β in Makrophagen. In Anwesenheit von erhöhten Konzentrationen von gesättigten Fettsäuren (SFA), wie man sie bei Übergewicht oder nach einer fettreichen Ernährung vorfindet, wird das Inflammasom in den Makrophagen aktiviert, was zur Freisetzung von IL-1β führt. IL-1β verstärkt wiederum die S100A9-Expression in der Epidermis und im dWAT, was eine sich perpetuierende S100A9-Antwort in der Entzündung unter übergewichtigen Bedingungen initiiert. Weiterhin beeinträchtigt S100A9 eine angemessene Aktivierung und Polarisation von Makrophagen und verhindert die Auflösung der Hautentzündung. Weiterhin hemmt eine dysregulierte, hohe S100A9 Expression die Synthese und Ablagerung von extrazellulärer Matrix. Fazit ist, dass eine langanhaltende, S100A9 Überexpression zusammen mit erhöhten Konzentrationen von SFA, wie man sie unter übergewichtigen Bedingungen findet, zu einer dauerhaften und verstärkten Hautentzündung sowie einer beeinträchtigten Gewebereparatur beiträgt. Die klinische Relevanz wird dadurch deutlich, dass eine diätische Reduktion der SFA eine Verbesserung der Hautentzündung im Mausmodell als auch bei Patienten mit der chronisch entzündlichen Erkrankung, Psoriasis, zur Folge hat. Inhibitoren des S100A9 könnten vielversprechende therapeutische Targets zur Behandlung von Hautentzündungen und chronischen Wunden sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Editorial: Metabolic conditions of chronic inflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 13.
Saalbach, Anja & Kunz, Manfred
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Overexpression of S100A9 in obesity impairs macrophage differentiation via TLR4-NFkB-signaling worsening inflammation and wound healing. Theranostics, 12(4), 1659-1682.
Franz, Sandra; Ertel, Anastasia; Engel, Kathrin M.; Simon, Jan C. & Saalbach, Anja
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Association of Nutrition, Obesity and Skin. Nutrients, 15(9), 2028.
Saalbach, Anja
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Modulation of Dietary Fatty Acids in an Open-Label Study Improves Psoriasis and Dampens the Inflammatory Activation Status. Nutrients, 15(7), 1698.
Saalbach, Anja; Seitz, Anna-Theresa; Kohlmann, Johannes; Kalweit, Lena; Vogt, Lisa; Selig, Lars; Engel, Kathrin M. & Simon, Jan C.
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Dysregulated S100A9 Expression Impairs Matrix Deposition in Chronic Wounds. International Journal of Molecular Sciences, 25(18), 9980.
Franz, Sandra; Torregrossa, Marta; Anderegg, Ulf; Ertel, Anastasia & Saalbach, Anja
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Dermal White Adipose Tissue–Derived Il-33 Regulates Il-4/13 Expression in Myeloid Cells during Inflammation. Journal of Investigative Dermatology, 145(2), 370-382.
Ertel, Anastasia; Anderegg, Ulf; Franz, Sandra & Saalbach, Anja
