Die Rolle des C-Typ Lektinrezeptors MINCLE in der Erkennung von Strongyloides ratti und in der protektiven Immunantwort bei Wurminfektionen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Minka Breloer; Professor Dr. Bernd Lepenies
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445690923

Das Immunsystem beschützt uns vor Infektionen durch diverse Pathogene, die durch unterschiedliche Arten von Immunantworten bekämpft werden. C-Typ Lektinrezeptoren (CLR) repräsentieren eine große Familie von Mustererkennungs-Rezeptoren, die für die Erkennung von Pathogenen und für Initiation und Polarisation von Immunantworten wichtig sind. Ein Grund für die Persistenz gerade von Infektionen mit parasitären Würmern, die immer noch jeden dritten Menschen weltweit betreffen, sind die trickreichen Mechanismen, durch die Würmer Immunantworten modulieren können.Im Rahmen dieses Antrags planen wir, die Rolle des Makrophagen-induzierbaren CLR (MINCLE) im Verlauf der Strongyloides ratti-Infektion zu untersuchen, mit Fokus auf die wurmvermittelte Immunmodulation. Dies wird durch die Kombination der komplementären Expertisen der Antragsteller (Lepenies: Biochemie von CLR; Breloer: Wurmimmunologie) ermöglicht, wie sich in unseren Vorversuchen zeigt. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass S. ratti-Lysat Liganden enthält, die MINCLE binden und MINCLE in vitro aktivieren. Eine Infektion von MINCLE-defizienten Mäusen mit S. ratti führte, im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen, zu geringeren Wurmlasten im Darm und gleichzeitig zu einer gesteigerten Produktion von Typ 2 assoziierten Zytokinen, welche zur Elimination der Würmer beitragen. MINCLE scheint also bei der S. ratti-Erkennung in vitro und der Induktion einer Typ 2-Immunantwort in vivo eine wichtige Rolle zu spielen. Diese Hypothese wird auch dadurch gestützt, dass Mäuse, denen eine wichtige Komponente der MINCLE-vermittelten Signaltransduktion (das Adapterprotein CARD9) fehlte, den gleichen Phänotyp aufwiesen wie MINCLE-defiziente Mäuse. Mehrere Gruppen beschrieben in jüngster Zeit eine immunmodulatorische Wirkung des MINCLE-Engagements bei Infektionen mit Pilzen und parasitären Protozoen. Zur Rolle von MINCLE-vermittelten Signalen bei Wurminfektionen fehlen Erkenntnisse dagegen weitegehend. Aus diesem Grund planen wir in dem beantragten Projekt, die Rolle von MINCLE während der Infektion mit S. ratti im Mausmodell genauer zu untersuchen. Mit Hilfe der bereits in der Gruppe von Dr. Lepenies etablierten biochemischen Methoden wollen wir die Liganden für MINCLE in den Lysaten von S. ratti identifizieren und molekular charakterisieren. Mit Hilfe des in der Gruppe von Dr. Breloer etablierten S. ratti-Infektionsmodells werden wir diejenigen Achse(n) der Anti-Wurm-Immunantwort identifizieren, welche durch MINCLE-Engagement während der Wurminfektion verändert werden und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen aufklären. Zusammenfassend erwarten wir von dem Projekt ein genaueres Verständnis der Immunevasion während Wurminfektionen und des Einflusses des CLR MINCLE auf diesen Prozess.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen