Die Rolle des nukleären Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphates in der Papillomvirus assoziierten Krebsentwicklung

• Antragsteller: Professor Baki Akgül, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Dermatologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445814887

Human Papillomaviren (HPV) stellen eine große Familie von kleinen DNA-Viren dar, die Schleimhäute oder kutane Epithelien infizieren wobei onkogene HPV-Typen an diesen anatomischen Stellen auch Krebs verursachen können. Die Hoffnung, dass prophylaktische Impfstoffe die Zahl der HPV-induzierten Schleimhauttumoren erheblich reduzieren könnten, hat sich leider nicht erfüllt. Es besteht deshalb ein großes Interesse daran, zelluläre Veränderungen aufzudecken, die einzigartig hinsichtlich onkogener HPV sind, um neue Biomarker für die Krebsprogression, sowie therapeutische Ziele für die Behandlung von HPV-assoziierten Tumoren zu identifizieren. Der genaue Mechanismus der Krebsprogression bei Patienten mit einer HPV-Infektion ist nicht bekannt. Vor kurzem haben wir festgestellt, dass der Gehalt an nukleärem Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PI(4,5)P2) in Keratinozyten, die HPV-Onkoproteine exprimieren, und in HPV-infizierten Epithelien hoch ist, was zur Phospholipidierung von nukleären Proteinen bei HPV-positivem Hautkrebs sowie HPV16 positiven zervikalen intraepithelialen Neoplasien und Gebärmutterhalskrebs führt. Erhöhte PI(4,5)P2-Spiegel scheinen spezifisch für HPV induzierte Tumoren zu sein, da Hauttumore, die nicht auf eine HPV-Infektion zurückzuführen sind, PI(4,5)P2 negativ sind. Diese Ergebnisse werfen wichtige, grundlegende Fragen nach der onkogenen Rolle von PI(4,5)P2 bei der Entstehung von HPV-induzierten Krebs auf, sowie die Frage ob diese Ergebnisse auch therapeutisch anwendbar sein könnten. So ist das übergeordnete Ziel dieses Antrags, die Rolle der Protein-Phospholipidierung mit PI(4,5)P2 bei der Krebsentstehung zu charakterisieren und zu evaluieren, ob sich PI(4,5)P2 als neuer Biomarker für die Früherkennung persistenter HPV-Replikation dienen könnte. Zu diesem Zweck werden wir sowohl zelluläre Modelle, als auch menschliche Tumorgewebe / Tumorbiopsien verwenden, um die spezifischen Auswirkungen erhöhter PI(4,5)P2-Spiegel auf die Keratinozyten-Physiologie zu klären. Wir erwarten, dass die gewonnenen Daten von zentraler Bedeutung sind, um den Weg für die Identifizierung neuartiger molekularer Wege und mechanistischer Erkenntnisse über HPV-vermittelte Veränderungen von PI(4,5)P2-Pfaden und deren Einfluss auf die Entwicklung epithelialer Tumore zu ebnen. Da sich der Phospholipid-Stoffwechsel und die lipidbindenden Proteine als vielversprechende neue Ziele für pharmakologische Interventionen bei verschiedenen Krankheiten des Menschen erwiesen haben, kann die gezielte Anwendung dieser Mechanismen in HPV-positiven Keratinozyten zu neuen therapeutischen Strategien für die HPV-vermittelte Krebsentwicklung führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen